Projektbeschreibung
Genomanalyse-Algorithmen für nicht-enzymatische Umwandlungen in der nicht-kanonischen Alkaloid-Biosynthese
Mehr als die Hälfte der heutigen Pharmazeutika werden aus Naturprodukten gewonnen oder basieren auf diesen. Theoretisch sind Enzyme in biosynthetischen Genclustern für die Umwandlung von Grundgerüsten natürlicher Produkte während der bakteriellen Biosynthese verantwortlich. Obwohl fortgeschrittene Genomanalyse-Algorithmen kanonische biosynthetischen Gencluster von Naturprodukten erkennen, bleiben nicht-kanonische biosynthetische Gencluster unentdeckt. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts ComBiNE wurden Alkaloide entdeckt, die nicht-enzymatische Umwandlungen durchlaufen, die auf spontane Reaktionen in Bakterien zurückzuführen sind. Daher lautet das Projektziel, neue Genomanalyse-Algorithmen zur Erkennung solcher biosynthetischer Alkaloid-Gencluster zu entwickeln. Dazu wird ein Modellsystem erarbeitet, um den Grad der Kompartimentierung zu untersuchen, der erforderlich ist, um spontane Reaktionen zu erwirken. Die Forschungsergebnisse werden genutzt, um Naturprodukte und primäre Stoffwechselwege für die nicht-enzymatische Fusion von maßgeschneiderten Naturprodukten oder primären Metaboliten mit komplementärer Reaktivität zu entwickeln.
Ziel
Nature is a remarkable pharmaceutical chemist. More than 50% of approved drugs are natural products (NPs) or have drawn inspiration from them. According to the central dogma of bacterial NP biosynthesis all transformations responsible for the formation and modification of a NP scaffold are carried out by enzymes encoded in a biosynthetic gene cluster (BGC).
Sophisticated genome mining algorithms have been developed to identify NP BGCs in microbial genome sequences. These algorithms excel in recognizing canonical BGCs. Non-canonical BGCs associated with NPs that are not biosynthesized following textbook biosynthetic knowledge evade detection by state-of-the-art genome mining algorithms.
We have identified alkaloids that undergo non-enzymatic transformations, thus defying the central dogma of NP biosynthesis. Bacteria likely employ specialized micro-compartments to facilitate these spontaneous reactions.
The ComBiNE team will develop machine learning-based genome mining algorithms to systematically identify and characterize alkaloid BGCs that currently elude detection. These non-canonical pathways biosynthesize alkaloids independent of the ribosome and non-ribosomal peptide synthetases. We will focus on alkaloids that undergo non-enzymatic transformations in bacterial micro-compartments. We will establish a model system to study the level of compartmentalization necessary to facilitate spontaneous reactions. Insights gained from these studies will be used to engineer NP and primary metabolic pathways for the non-enzymatic fusion of tailor-made NPs or primary metabolites with complementary reactivity.
Spontaneous reactions in bacterial micro-compartments can be harnessed for the fusion of two NPs with different targets to create bispecific chimeras to combat drug resistance or to fuse bioactive and homing components to mitigate off-target effects. The proposed research will inspire the development of biomimetic syntheses and expand NP chemical and biosynthetic space.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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60323 Frankfurt Am Main
Deutschland