Description du projet
Faire la lumière sur les secrets des défenseurs des protéines cellulaires
Le mauvais repliement et l’agrégation des protéines menacent la santé cellulaire, contribuant à des maladies telles que la neurodégénérescence, les myopathies et divers troubles métaboliques. Les chaperons moléculaires, en particulier la famille des protéines à domaine J (JDP), jouent un rôle crucial dans la protection des cellules en empêchant et en inversant le mauvais repliement des protéines. Les mécanismes par lesquels les JDP remplissent leurs fonctions essentielles demeurent toutefois mal compris, ce qui limite les avancées thérapeutiques. De récentes découvertes révèlent la complexité surprenante des JDP, notamment de nouveaux mécanismes de régulation et de reconnaissance des protéines. Dans ce contexte, le projet CHARM, financé par le CER, va faire la lumière sur les mécanismes structurels et fonctionnels des JDP humaines à l’aide de la RMN méthyl-TROSY de pointe et d’essais biophysiques en temps réel. En décodant les rôles dynamiques de ces chaperons, CHARM entend faire progresser les traitements des maladies liées au mauvais repliement des protéines.
Objectif
MolecuMolecular chaperones are vital for maintaining proteostasis by protecting our cells from the deleterious effects of protein misfolding and aggregation. The diverse ~50-chaperone J-domain protein (JDP, Hsp40) family acts as cells first line of defense, binding and remodeling non-natively folded proteins and facilitating their transfer to downstream chaperones. Recent discoveries from our lab have shown that JDP function is far more complex than previously described - identifying both a novel mode of regulation by which DNAJB1 coordinates amyloid disaggregation, and a new mechanism by which class A JDPs recognize destabilized proteins.
Based on these findings and the sheer diversity of human JDPs, we propose that these chaperones employ many additional, yet-to-be-discovered mechanisms to carry out their vital cellular roles. Obtaining a structural and functional understanding of these chaperones is further crucial, as mutations in JDPs have been linked to many pathologies, including myopathies, neurodegenerative diseases, and metabolic disorders. Here we aim to uncover these novel JDP functional mechanisms, determine their role in addressing diverse proteomic challenges, and characterize how their malfunction leads to disease.
Study of JDPs has proven challenging due to the dynamic nature of these chaperones, their transient interactions with clients, and the instability of misfolded proteins. The advanced methyl-TROSY NMR techniques used in my lab are, however, ideally suited for such large and dynamic systems. Furthermore, we have developed new NMR and biophysical assays allowing the monitoring of chaperone interactions with misfolded and aggregation-prone substrates in real time.
Using these approaches, this project will unveil the structures and functional mechanisms of the diverse human JDPs, introducing fundamental new concepts into the chaperone field and paving the way for therapeutic strategies targeting protein misfolding and aggregation diseases.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pathologie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-COG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
7610001 Rehovot
Israël
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.