Descripción del proyecto
Nuevo predictor mecanístico del efecto de variantes para descifrar los impulsores moleculares de las enfermedades
A pesar de los avances en la secuenciación del genoma, predecir las consecuencias de las variantes sigue siendo un reto. Los predictores de aprendizaje automático recientes pueden cuantificar la patogenicidad clínica de las variantes, pero no pueden predecir de manera fiable cómo las mutaciones afectan la aptitud física y provocan las enfermedades. Con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, el equipo del proyecto mechVEP tiene como objetivo abordar este problema combinando predictores de tolerancia a las variantes basados en la evolución con modelos de plegamiento de proteínas basados en la teoría del paisaje energético. Con este método, se busca distinguir entre las alteraciones funcionales específicas y los cambios en la estabilidad local a lo largo de las proteínas para variantes únicas y múltiples. Para ello, se establecerá un predictor mecanístico del efecto de variantes, integrando modelos de plegamiento y evolutivos en un único algoritmo para identificar y predecir mecanismos causantes de las enfermedades a lo largo del proteoma humano.
Objetivo
Genome sequencing has grown exponentially, but determining the phenotypic consequences of mutations remains a key challenge in human genetics. Recently, unsupervised methods, which model the distribution of sequence variation across organisms, have emerged as promising tools for quantifying the clinical pathogenicity of variants, rivaling the accuracy of experimental approaches. However, these machine learning predictors fall short in discerning the effects induced by pathogenic mutations that impact on organismal fitness and drive disease. I propose to address this knowledge gap by combining the evolutionary-based variant tolerance predictors with protein folding models derived from energy landscape theory. In order to fold in biological timescales, an amino acid chain must minimize energy conflicts within it. In natural proteins, remaining conflicts can be measured with a transferable energy function, pointing out regions that did not evolve maintaining foldability, as active or binding sites. Incorporating this approach, I will focus on disentangling the biophysical ambiguity between the alteration of specific functions and local stability changes along proteins, firstly for single variants from which thermodynamic data is available for testing. Furthermore, I will integrate the folding and evolutionary models into a single algorithm to characterize and predict disease-driving mechanisms along the human proteome, a Mechanistic Variant Effect Predictor (mechVEP). Finally, I will apply this pipeline for investigating the epistatic and dominance effects of multiple mutations, paving the way for fine-tuning disease predictors for different ancestries. In summary, findings from this study will provide completely new insight into deciphering the underlying molecular mechanisms driving disease, opening new opportunities for diagnosis and therapy.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias naturales ciencias biológicas genética genoma
Para utilizar esta función, debe iniciar sesión o registrarse
Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
-
HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMA PRINCIPAL
Ver todos los proyectos financiados en el marco de este programa
Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
Ver todos los proyectos financiados en el marco de este régimen de financiación
Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
Ver todos los proyectos financiados en el marco de esta convocatoriaCoordinador
Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
08003 Barcelona
España
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.