Projektbeschreibung
Ein neuartiger Prädiktor für den Effekt mechanistischer Varianten zur Entschlüsselung der treibenden molekularen Faktoren bei Erkrankungen
Trotz Fortschritten bei der Genomsequenzierung bleibt die Vorhersage der Folgen von Varianten eine Herausforderung. Neuere Prädiktoren mit maschinellem Lernen können zwar die klinische Pathogenität von Varianten quantifizieren, aber nicht zuverlässig vorhersagen, wie sich Mutationen auf die Fitness auswirken und Erkrankungen verursachen. Das mit Unterstützung durch das Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmenprogramm unterstützte Projekt mechVEP möchte dieses Problem durch die Kombination von evolutionär basierten Variantentoleranz-Vorhersagen mit auf der Energielandschaftstheorie basierenden Proteinfaltungsmodellen angehen. Mit diesem Ansatz soll eine Unterscheidung zwischen spezifischen Funktionsänderungen und lokalen Stabilitätsveränderungen entlang von Proteinen für einzelne und mehrere Varianten ermöglicht werden. Hierzu wird ein mechanistischer Varianteneffekt-Prädiktor entwickelt, der Faltungs- und Evolutionsmodelle in einen einzigen Algorithmus integriert, um krankheitsverursachende Mechanismen entlang des menschlichen Proteoms zu identifizieren und vorherzusagen.
Ziel
Genome sequencing has grown exponentially, but determining the phenotypic consequences of mutations remains a key challenge in human genetics. Recently, unsupervised methods, which model the distribution of sequence variation across organisms, have emerged as promising tools for quantifying the clinical pathogenicity of variants, rivaling the accuracy of experimental approaches. However, these machine learning predictors fall short in discerning the effects induced by pathogenic mutations that impact on organismal fitness and drive disease. I propose to address this knowledge gap by combining the evolutionary-based variant tolerance predictors with protein folding models derived from energy landscape theory. In order to fold in biological timescales, an amino acid chain must minimize energy conflicts within it. In natural proteins, remaining conflicts can be measured with a transferable energy function, pointing out regions that did not evolve maintaining foldability, as active or binding sites. Incorporating this approach, I will focus on disentangling the biophysical ambiguity between the alteration of specific functions and local stability changes along proteins, firstly for single variants from which thermodynamic data is available for testing. Furthermore, I will integrate the folding and evolutionary models into a single algorithm to characterize and predict disease-driving mechanisms along the human proteome, a Mechanistic Variant Effect Predictor (mechVEP). Finally, I will apply this pipeline for investigating the epistatic and dominance effects of multiple mutations, paving the way for fine-tuning disease predictors for different ancestries. In summary, findings from this study will provide completely new insight into deciphering the underlying molecular mechanisms driving disease, opening new opportunities for diagnosis and therapy.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Genom
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
08003 Barcelona
Spanien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.