Description du projet
Un nouveau prédicteur mécaniste de l’effet des variants pour décrypter les facteurs moléculaires des maladies
Malgré les progrès réalisés dans le séquençage du génome, prédire les conséquences des variants reste un défi. Les outils d’apprentissage automatique récents sont capables de quantifier la pathogénicité clinique des variants, mais ils ne peuvent pas prédire de manière fiable comment les mutations affectent la santé et entraînent des maladies. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet mechVEP entend résoudre ce problème en combinant des prédicteurs de tolérance aux variants basés sur l’évolution avec des modèles de repliement des protéines basés sur la théorie du paysage énergétique. Cette approche vise à distinguer les altérations fonctionnelles spécifiques des modifications de stabilité locale des protéines pour les variants uniques et multiples. Pour ce faire, il établira un prédicteur mécaniste de l’effet des variants, intégrant des modèles de repliement et d’évolution dans un seul algorithme afin d’identifier et de prédire les mécanismes à l’origine des maladies le long du protéome humain.
Objectif
Genome sequencing has grown exponentially, but determining the phenotypic consequences of mutations remains a key challenge in human genetics. Recently, unsupervised methods, which model the distribution of sequence variation across organisms, have emerged as promising tools for quantifying the clinical pathogenicity of variants, rivaling the accuracy of experimental approaches. However, these machine learning predictors fall short in discerning the effects induced by pathogenic mutations that impact on organismal fitness and drive disease. I propose to address this knowledge gap by combining the evolutionary-based variant tolerance predictors with protein folding models derived from energy landscape theory. In order to fold in biological timescales, an amino acid chain must minimize energy conflicts within it. In natural proteins, remaining conflicts can be measured with a transferable energy function, pointing out regions that did not evolve maintaining foldability, as active or binding sites. Incorporating this approach, I will focus on disentangling the biophysical ambiguity between the alteration of specific functions and local stability changes along proteins, firstly for single variants from which thermodynamic data is available for testing. Furthermore, I will integrate the folding and evolutionary models into a single algorithm to characterize and predict disease-driving mechanisms along the human proteome, a Mechanistic Variant Effect Predictor (mechVEP). Finally, I will apply this pipeline for investigating the epistatic and dominance effects of multiple mutations, paving the way for fine-tuning disease predictors for different ancestries. In summary, findings from this study will provide completely new insight into deciphering the underlying molecular mechanisms driving disease, opening new opportunities for diagnosis and therapy.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines protéomique
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences naturelles sciences biologiques génétique génome
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
-
HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
Voir tous les projets financés dans le cadre de ce programme
Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
Voir tous les projets financés dans le cadre de ce programme de financement
Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
Voir tous les projets financés au titre de cet appelCoordinateur
La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
08003 Barcelona
Espagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.