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Structural and molecular basis for transcription-replication collisions

Description du projet

Mécanisme de collision transcription-réplication pour le traitement du cancer

Les collisions transcription-réplication (TRC) se produisent lorsque la machinerie cellulaire responsable de la réplication de l’ADN se heurte aux complexes de transcription, souvent en raison d’obstacles tels que les boucles R. Ces collisions peuvent entraîner une instabilité du génome et des lésions de l’ADN et ont été associées à divers cancers. Leurs processus précoces et les mécanismes sous-jacents demeurent toutefois mal compris. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet ReTraCol intégrera la recherche sur la transcription et la réplication afin d’étudier les TRC dépendants de la boucle R. En utilisant des méthodes biochimiques avancées et la cryo-microscopie électronique (cryo-ME), le projet permettra de comprendre comment ces collisions se forment et comment les systèmes de réplication et de transcription interagissent lors de ces événements. Cette recherche pourrait nous permettre d’approfondir notre compréhension des TRC dans les cellules saines et cancéreuses. Cela pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles moléculaires pour le traitement du cancer.

Objectif

One of the sources of genome instability is the occurrence of transcription-replication collisions (TRCs). These collisions occur when the replication machinery collides with the transcription complex due to the presence of obstacles in the DNA template, such as DNA-bound proteins or structures known as R-loops, which are three-stranded nucleic acid structures that inhibit the normal progression of both systems. These R-loops are often formed during transcription, but their assembly is regulated by several cellular mechanisms that prevent the accumulation of TRCs. TRCs can potentially cause deletions, chromosomal rearrangements, and loss of genetic information due to DNA double-strand breaks generated by the collision. High levels of TRCs have been found in several types of cancer, which is a growing global health concern. Although many studies have investigated the role of TRCs in normal and cancer cells, the detailed molecular mechanism behind TRCs remains to be elucidated. The ReTraCol project aims to bring together the fields of transcription and replication to gain a deeper molecular and structural understanding of R-loop-dependent TRCs using biochemical and cryo-EM techniques. The expected results will reveal how the replication and transcription systems behave during a collision and describe the stepwise formation of TRCs. This project could lead to an understanding of the impact of TRCs in both normal and cancer cells, and potentially open new future investigations to use TRCs as a cancer target.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Coordinateur

MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN EV
Contribution nette de l'UE
€ 202 125,12
Coût total
Aucune donnée