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Structural and molecular basis for transcription-replication collisions

Descrizione del progetto

Un meccanismo di collisione trascrizione-replicazione per il trattamento oncologico

Le collisioni trascrizione-replicazione (CTR) si verificano quando il macchinario cellulare responsabile della replicazione del DNA si scontra con i complessi di trascrizione, spesso a causa di ostacoli come gli R-loop. Queste collisioni possono portare all’instabilità del genoma e a danni al DNA e sono state collegate a vari tipi di cancro. Ciononostante, i loro meccanismi di fondo sono tuttora poco conosciuti. Sostenuto dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto ReTraCol integrerà la ricerca sulla trascrizione e sulla replicazione per studiare le CTR dipendenti da R-loops. Utilizzando metodi biochimici avanzati e la microscopia crioelettronica (crio-ME), il progetto chiarirà come si formano queste collisioni e come i sistemi di replicazione e trascrizione interagiscono durante questi eventi. Questa ricerca potrebbe permettere di ampliare le conoscenze sulle CTR sia nelle cellule sane che in quelle cancerose, consentendo così di identificare nuovi bersagli molecolari per il trattamento oncologico.

Obiettivo

One of the sources of genome instability is the occurrence of transcription-replication collisions (TRCs). These collisions occur when the replication machinery collides with the transcription complex due to the presence of obstacles in the DNA template, such as DNA-bound proteins or structures known as R-loops, which are three-stranded nucleic acid structures that inhibit the normal progression of both systems. These R-loops are often formed during transcription, but their assembly is regulated by several cellular mechanisms that prevent the accumulation of TRCs. TRCs can potentially cause deletions, chromosomal rearrangements, and loss of genetic information due to DNA double-strand breaks generated by the collision. High levels of TRCs have been found in several types of cancer, which is a growing global health concern. Although many studies have investigated the role of TRCs in normal and cancer cells, the detailed molecular mechanism behind TRCs remains to be elucidated. The ReTraCol project aims to bring together the fields of transcription and replication to gain a deeper molecular and structural understanding of R-loop-dependent TRCs using biochemical and cryo-EM techniques. The expected results will reveal how the replication and transcription systems behave during a collision and describe the stepwise formation of TRCs. This project could lead to an understanding of the impact of TRCs in both normal and cancer cells, and potentially open new future investigations to use TRCs as a cancer target.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2024-PF-01

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Coordinatore

MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN EV
Contributo netto dell'UE
€ 202 125,12
Costo totale
Nessun dato