Projektbeschreibung
Einblicke in die Proteinmechanik
Mechanische Kräfte üben starken Einfluss darauf aus, wie sich Proteine falten, binden und das Verhalten der Zellen steuern. Neue Erkenntnisse weisen darauf hin, dass ungewöhnliche Proteinschnittstellen, sogenannte Catch-Bonds, stärker werden, wenn Zugkräfte auf sie einwirken. Mit den derzeit verfügbaren Daten und Modellen ist es jedoch unmöglich, sie vorherzusagen oder zu verändern. Das Team des ERC-finanzierten Projekts PHENOMECHANICAL wird eine Hochdurchsatzplattform entwickeln, mit der Protein-Protein-Wechselwirkungen unter Krafteinwirkung gemessen werden. Die Neuheit an diesem Ansatz besteht darin, dass er die Mechanostabilität von Proteinen mit einer DNS-Sequenzierung verknüpfen wird. Damit werden Konzepte des maschinellen Lernens unterstützt, mit denen das Catch-Bond-Verhalten direkt aus der Proteinstruktur abzuleiten ist. Mit dem neuartigen Ansatz von PHENOMECHANICAL werden die Designregeln von Catch-Bonds aufgedeckt sowie der Entwicklung synthetischer Varianten mit abstimmbaren Eigenschaften der Weg bereitet.
Ziel
Mechanical forces that steer protein interactions and folding play pivotal roles in biology. They shape cellular fate, and are critical factors in both pathogen adhesion and immune response. Catch bonds, atypical interfaces that increase their bound lifetime under mechanical force, play a central role in these processes. At present, we have no model nor datasets large enough to predict if an interaction is a catch bond from its structure without doing experiments, let alone design new catch bonds.
Single molecule force spectroscopy (SMFS) methods investigate the mechanics of proteins involved in these processes. These techniques typically have high force resolution, but extremely low throughput. An exhaustive database of proteins characterized by SMFS in the past 30 years contains only 85 entries. The overall aim of this proposal is to establish methods that allow large scale measurement of the mechanics of protein-protein interactions under force, first on hundreds, and finally on thousands of catch bonds: library-scale mechanical phenotyping. The key innovation proposed here is to link mechanostability, that is bond lifetime under an externally applied force, to a DNA-sequencing based readout by coupling phenotype to sequencing-readable genotype. Force resolution will be comparable to established flow-stretching assays, while throughput will increase by at least 2 orders of magnitude.
The increased throughput will be leveraged to identify the design principles of catch bonds using de novo protein design. Ultimately, I aim to engineer new-to-nature de novo catch bonds with tunable lifetimes under force, which could find application in new biomaterials or as synthetic force-steered cell receptors. The interplay of design and high throughput testing will create large, hypothesis driven computational and experimental datasets of protein mechanics suitable to machine learning approaches, possibly opening ways to infer catch bonding behavior solely based on structure.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2025-STG
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80539 MUNCHEN
Deutschland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.