Descripción del proyecto
Estrategias de degradación de proteínas dirigidas independientes de la ubicuitina
La degradación dirigida de proteínas (TPD, por sus siglas en inglés) es una estrategia terapéutica de nueva aparición que aprovecha el sistema ubicuitina-proteasoma para degradar selectivamente proteínas patológicas. Un método avanzado utiliza moléculas quiméricas dirigidas a la proteólisis (PROTAC, por sus siglas en inglés), que se unen a una ligasa E3 y a una proteína diana para favorecer su ubicuitinación y posterior destrucción. Aunque este método resulta muy prometedor, su dependencia de la ligasa E3 impone limitaciones importantes. Para hacer frente a esta limitación, el proyecto NextTPD, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, dará continuidad a investigaciones previas, en las que se descubrió que la fusión de motivos peptídicos cortos a proteínas diana puede inducir su degradación proteasómica independiente de ubicuitina (UbInPD, por sus siglas en inglés), eliminando así la necesidad de sistemas basados en ligasa E3. Su equipo se propone ahora diseñar nuevas PROTAC que incorporen motivos peptídicos cortos de UbInPD, con el fin de mejorar la TPD de proteínas modelo asociadas a enfermedades para el tratamiento del cáncer.
Objetivo
The ubiquitin-proteasome system (UPS) is crucial for maintaining diverse cellular functions through the selective degradation of proteins. Targeted Protein Degradation (TPD) has emerged as an innovative therapeutic strategy that harnesses the UPS to selectively degrade disease-causing proteins. A major advancement in TPD is the use of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), small molecules that bind both an E3 ligase (E3) and the target protein, to induce ubiquitination and subsequent degradation of the target. While PROTACs have shown promise, their reliance on E3s poses challenges, including tissue-specific expression of E3s, the requirement for accessible ubiquitination sites on target proteins, and potential resistance mechanisms due to E3 mutations. Furthermore, only a small subset of E3s has been successfully utilized for TPD.
To address these challenges, this ERC PoC project explores an alternative approach: direct targeting of proteins to the proteasome for degradation, bypassing the need for ubiquitination. This strategy eliminates reliance on specific E3s and provides a broader, universal approach for proteolysis. During our ERC StG project, using cutting-edge proteomics technology, we identified short peptide motifs that when fused to target proteins, can promote their ubiquitin-independent proteasomal degradation (UbInPD). These findings present a novel opportunity to design PROTACs that directly recruit targets to the proteasome, bypassing the traditional limitations of E3-based systems.
Here, we aim to develop PROTACs incorporating UbInPD short peptide motifs to enhance TPD of model disease-associated proteins, such as the androgen receptor and BRD proteins, for cancer treatment. This approach could significantly broaden the scope of targetable proteins, opening up new avenues for drug discovery. Successful outcomes could lead to groundbreaking therapeutic applications and establish novel, ubiquitin-independent TPD strategies in precision medicine.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica oncología
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2025-POC
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
52900 Ramat Gan
Israel
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.