Descrizione del progetto
Strategie di degradazione proteica mirata indipendenti dall’ubiquitina
La degradazione proteica mirata (targeted protein degradation, TPD) è una strategia terapeutica emergente che sfrutta il sistema ubiquitina-proteasoma per degradare selettivamente le proteine che causano malattie. Un metodo avanzato utilizza chimere che bersagliano la proteolisi che legano una ligasi E3 (E3) e una proteina bersaglio per innescare l’ubiquitinazione e la successiva distruzione del bersaglio. Sebbene promettente, la dipendenza del metodo dalle E3 presenta sfide significative. Per affrontare questo problema, il progetto NextTPD, finanziato dal CER, si baserà su ricerche precedenti, in cui è stato scoperto che la fusione di motivi peptidici corti con proteine bersaglio può indurre la loro degradazione proteasomale indipendente dall’ubiquitina, eliminando la necessità di sistemi basati su E3. Ora mira a progettare nuove chimere che bersagliano la proteolisi che incorporino motivi peptidici corti con degradazione proteasomale indipendente dall’ubiquitina per migliorare la TPD delle proteine modello associate alle malattie per il trattamento del cancro.
Obiettivo
The ubiquitin-proteasome system (UPS) is crucial for maintaining diverse cellular functions through the selective degradation of proteins. Targeted Protein Degradation (TPD) has emerged as an innovative therapeutic strategy that harnesses the UPS to selectively degrade disease-causing proteins. A major advancement in TPD is the use of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), small molecules that bind both an E3 ligase (E3) and the target protein, to induce ubiquitination and subsequent degradation of the target. While PROTACs have shown promise, their reliance on E3s poses challenges, including tissue-specific expression of E3s, the requirement for accessible ubiquitination sites on target proteins, and potential resistance mechanisms due to E3 mutations. Furthermore, only a small subset of E3s has been successfully utilized for TPD.
To address these challenges, this ERC PoC project explores an alternative approach: direct targeting of proteins to the proteasome for degradation, bypassing the need for ubiquitination. This strategy eliminates reliance on specific E3s and provides a broader, universal approach for proteolysis. During our ERC StG project, using cutting-edge proteomics technology, we identified short peptide motifs that when fused to target proteins, can promote their ubiquitin-independent proteasomal degradation (UbInPD). These findings present a novel opportunity to design PROTACs that directly recruit targets to the proteasome, bypassing the traditional limitations of E3-based systems.
Here, we aim to develop PROTACs incorporating UbInPD short peptide motifs to enhance TPD of model disease-associated proteins, such as the androgen receptor and BRD proteins, for cancer treatment. This approach could significantly broaden the scope of targetable proteins, opening up new avenues for drug discovery. Successful outcomes could lead to groundbreaking therapeutic applications and establish novel, ubiquitin-independent TPD strategies in precision medicine.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine proteomica
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2025-POC
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
52900 Ramat Gan
Israele
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.