POLYMND: Polyamine dysregulation in Motor Neuron Disease as a targetable driver of astrocyte–neuron dysfunction

Projektbeschreibung

Wiederherstellung des Stoffwechselgleichgewichts bei ALS

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche und unheilbare neurodegenerative Erkrankung, die mit einer fortschreitenden Muskelparalyse einhergeht. Während sich die Forschung bisher vor allem auf die bei ALS absterbenden Motoneuronen konzentriert hat, deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass auch Astrozyten eine Rolle spielen – Stützzellen, die normalerweise die Neuronen im Gehirn und Rückenmark schützen. Mit Unterstützung der Marie Skłodowska-Curie-Maßnahmen untersucht das POLYMND-Projekt, ob ein gestörter Polyamin-Stoffwechsel in Astrozyten die neuronale Schädigung bei ALS vorantreibt. Anhand von aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Hirnorganoiden von ALS-Patienten werden die Forscher charakterisieren, wie ein Polyamin-Ungleichgewicht zur Erkrankung beiträgt. Darüber hinaus werden sie untersuchen, ob die Wiederherstellung des Gleichgewichts mithilfe des natürlich vorkommenden Polyamins Spermidin krankheitsbedingte Zellschäden rückgängig machen kann. Die Ergebnisse des Projekts könnten wichtige Erkenntnisse über ALS liefern und neue therapeutische Wege eröffnen.

Ziel

Every 45 minutes, someone in Europe dies from amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a fatal disease that causes progressive muscle weakness, paralysis, and, eventually, death. With no cure available, there is an urgent need to explore new mechanisms and human-relevant models that could inform treatments. While most research has focused on the nerve cells, called neurons, that die in ALS, growing evidence suggests that other cells in the brain and spinal cord, particularly astrocytes which normally help and protect neurons, may actually contribute to their loss.

This project will investigate whether a chemical imbalance in astrocytes plays a hidden but important role in ALS, a fresh but well-grounded concept. Specifically, I will focus on polyamines, small molecules that are vital for healthy brain function, including cell stress responses and communication between cells. In ALS, astrocytes may lose control over polyamine levels, turning a helpful process into a harmful one that damages neurons. The research aims to dissect the cell-type-specific role of polyamine metabolism in ALS pathogenesis and to test whether restoring polyamine balance can rescue disease-related phenotypes.

To explore this, I will use stem cell technology to create miniature 3D human brain-like structures (organoids) from the cells of people with ALS. This will allow me to study how astrocytes malfunction in ALS, how polyamine metabolism is disrupted, and whether spermidine, a naturally occurring polyamine found in certain foods, can restore balance and reduce cellular damage. By uncovering and targeting a hidden metabolic weakness in ALS, this research could open the door to new therapies that aim to slow disease progression and preserve the cells and connections that keep people moving, speaking, and living.