Objectif
Cancer-directed T cell therapies such as CAR T cells depend on TCR–CD3 activation. While curative in acute leukemias, responses in most other cancers remain modest. Chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common leukemia, is a prototypical setting of tumor-induced T cell dysfunction: it remains incurable and autologous T cell therapies provide little benefit. Current dogma explains this failure by two factors: inhibitory signals in the tumor microenvironment reduce CD3 activation, and limited nutrients restrict glycolysis. Together these impair metabolism and T-cell function.
My group introduces an alternative concept. Cancer-mediated T cell dysfunction is metabolically mediated, but not due to insufficient nutrients or glycolysis. Instead, it stems from mitochondrial failure: OXPHOS, essential for proliferation, effector programming and persistence, cannot be engaged. Not too little activation, but distorted and persistent CD3 signaling is the cause. Activation-induced signals fail to attenuate, driving abnormal lipid remodeling and defective mitophagy, leading to accumulation of dysfunctional mitochondria.
Crucially, this failure is reversible. We discovered that selective engagement of an alternative T-cell signaling axis provides a CD3-independent route to restore OXPHOS, proliferation and effector function. This mechanism, validated in colorectal carcinoma, overturns prevailing concepts and identifies mitochondrial regulation and non-canonical signaling as therapeutic opportunities.
The overall aim is to restore competence of tumor-exposed T cells by:
1. Decoding canonical versus alternative T-cell signaling pathways;
2. Elucidating mechanisms of activation-induced mitophagy suppression;
3. Identifying transcriptional regulators of mitochondrial fitness;
4. Developing next-generation signaling-based strategies for T-cell therapies.
This high-risk, high-gain program reframes T cell dysfunction in cancer as signaling-driven mitochondrial failure and opens new routes to extend the curative potential of autologous T cells across cancers.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2025-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
1081 HV Amsterdam
Pays-Bas
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.