Objetivo
WNT signalling pathways are evolutionarily conserved communication networks that control cell fate and tissue morphogenesis. While the canonical WNT/β-catenin pathway is well-studied, the non-canonical branch involving ROR receptors remains poorly understood, despite its critical role in development. Dysfunction of WNT/ROR signalling correlates with metastatic behaviour in cancer, neurological disorders and rare genetic diseases, most notably Robinow syndrome (RS). An essential step in this pathway is WNT ligand-induced activation of a receptor-bound signalling complex, termed the ‘signalosome’, assembled by the adaptor protein Dishevelled (DVL). However, the WNT/ROR signalosome component proteins and the mechanisms used to transduce its signals remain unclear.
In preliminary work in the host lab, I have identified a RS-associated DVL1 frameshift mutation that drives aberrant signalosome formation. How this variant alters the molecular composition of the signalosome and disrupts downstream signalling remains unknown. This MSCA project will uncover the mechanisms by which RS mutations deregulate WNT/ROR signalosome function, advancing our understanding of pathway activation.
In WP1, we will systematically characterise RS-associated DVL1-3 variants for their effects on signalosome assembly and signalling output using multiplexed WNT reporters and other tools, enabling the first comprehensive mechanistic analysis of these disease mutations. In WP2, we will map interactors involved in aberrant DVL assembly through proximity labelling proteomics and CRISPR-based screening, generating a high-confidence atlas of the WNT/ROR signalosome in health and disease. In WP3, we will dissect sequence motifs within the novel DVL C-termini that control assembly, revealing the molecular logic by which RS mutations rewire signalling dynamics.
By uncovering how WNT/ROR signalling is disrupted in rare disease, this work will pave the way for therapeutic exploration of this pathway.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica oncología
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2025-PF
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
CB2 1TN CAMBRIDGE
Reino Unido
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.