Objectif
WNT signalling pathways are evolutionarily conserved communication networks that control cell fate and tissue morphogenesis. While the canonical WNT/β-catenin pathway is well-studied, the non-canonical branch involving ROR receptors remains poorly understood, despite its critical role in development. Dysfunction of WNT/ROR signalling correlates with metastatic behaviour in cancer, neurological disorders and rare genetic diseases, most notably Robinow syndrome (RS). An essential step in this pathway is WNT ligand-induced activation of a receptor-bound signalling complex, termed the ‘signalosome’, assembled by the adaptor protein Dishevelled (DVL). However, the WNT/ROR signalosome component proteins and the mechanisms used to transduce its signals remain unclear.
In preliminary work in the host lab, I have identified a RS-associated DVL1 frameshift mutation that drives aberrant signalosome formation. How this variant alters the molecular composition of the signalosome and disrupts downstream signalling remains unknown. This MSCA project will uncover the mechanisms by which RS mutations deregulate WNT/ROR signalosome function, advancing our understanding of pathway activation.
In WP1, we will systematically characterise RS-associated DVL1-3 variants for their effects on signalosome assembly and signalling output using multiplexed WNT reporters and other tools, enabling the first comprehensive mechanistic analysis of these disease mutations. In WP2, we will map interactors involved in aberrant DVL assembly through proximity labelling proteomics and CRISPR-based screening, generating a high-confidence atlas of the WNT/ROR signalosome in health and disease. In WP3, we will dissect sequence motifs within the novel DVL C-termini that control assembly, revealing the molecular logic by which RS mutations rewire signalling dynamics.
By uncovering how WNT/ROR signalling is disrupted in rare disease, this work will pave the way for therapeutic exploration of this pathway.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines protéomique
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2025-PF
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
CB2 1TN CAMBRIDGE
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.