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Targeting EP300/CBP in AML: from mechanistic discovery to therapeutic innovation

Description du projet

Cibler les dépendances épigénétiques dans la leucémie aiguë myéloblastique

La leucémie aiguë myéloblastique (LAM) reste difficile à traiter, car les traitements actuels ne sont souvent pas curatifs. Les thérapies épigénétiques se sont imposées comme une stratégie prometteuse contre la LAM. Soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet EPIC-AML étudie l’efficacité du ciblage du bromodomaine des régulateurs épigénétiques EP300/CBP dans la LAM. Il identifiera des associations de médicaments agissant en synergie avec les inhibiteurs du bromodomaine d’EP300/CBP afin de renforcer les effets antileucémiques. Il cartographiera également les régions fonctionnelles d’EP300/CBP essentielles à la survie des cellules cancéreuses et identifiera les principales protéines partenaires susceptibles de constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Les travaux associeront criblage de médicaments et génomique fonctionnelle, ainsi que des activités de formation et de diffusion. Dans l’ensemble, le projet vise à ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de LAM.

Objectif

EP300 and CBP are crucial lysine acetyltransferases regulating enhancer-dependent transcription via scaffolding and enzymatic activities. They are appealing targets in cancer due to their role in cell cycle control and their druggability. In particular, small molecules targeting the EP300/CBP bromodomains have shown promising activity in haematological malignancies. CCS1477, the first clinical-grade EP300/CBP bromodomain inhibitor, has demonstrated encouraging preclinical and early-phase clinical activity in Acute Myeloid Leukaemia (AML) and Multiple Myeloma (MM). It induces cell cycle arrest and differentiation by displacing EP300/CBP from enhancer sites occupied by key transcription factors (TFs). However, only a subset of patients responds effectively to CCS1477 monotherapy. This project aims to identify novel synergistic drug combinations involving EP300/CBP bromodomain inhibitors to enhance their therapeutic efficacy in AML. Beyond the bromodomain, it will define the regions of EP300/CBP essential for AML growth and uncover functional, potentially targetable interactors bound at these sites to guide future drug development. During the MSCA fellowship, the researcher will spend 24 months at the University of Parma (UNIPR), under the supervision of Prof. Giovanni Roti, an expert in functional genomics and high-throughput drug screening in blood cancers. These approaches are critical for project success and represent key transferable skills for the researcher’s career. The fellow will undertake professional development and scientific training courses, attend seminars and international conferences, prepare two manuscripts for submission to high-impact journals, and organise public engagement activities to maximise the project’s impact within both the scientific and lay communities. This fellowship will significantly advance Dr. Nicosia’s career and support his long-term goal of leading an independent research group in translational epigenetics in blood cancer.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2025-PF

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Coordinateur

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PARMA
Contribution nette de l'UE
€ 193 643,28
Coût total
Aucune donnée