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Targeting EP300/CBP in AML: from mechanistic discovery to therapeutic innovation

Projektbeschreibung

Epigenetische Abhängigkeiten bei akuter myeloischer Leukämie im Visier

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist nach wie vor schwer zu behandeln, da die gegenwärtig zur Verfügung stehenden Therapien oft nicht heilend wirken. Epigenetische Therapien haben sich als eine vielversprechende Strategie für AML herausgestellt. Das Team des innerhalb der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützten Projekts EPIC-AML untersucht die Wirksamkeit einer gezielten Hemmung der Bromodomäne der epigenetischen Regulatoren EP300/CBP bei akuter myeloischer Leukämie. Dabei werden Wirkstoffkombinationen ermittelt, die synergistisch mit EP300/CBP-Bromodomänen-Inhibitoren wirken, um die antileukämische Wirkung zu verstärken. Zudem werden die funktionellen Regionen von EP300/CBP kartiert, die für das Überleben der Krebszellen entscheidend sind, und Proteininteraktoren mit Schlüsselbedeutung identifiziert, die als neue Wirkstoffziele dienen könnten. Bei der Arbeit wird Wirkstoffscreening und funktionelle Genomik mit Ausbildungs- und Verbreitungsmaßnahmen kombiniert. Insgesamt zielt das Projektteam darauf ab, neue therapeutische Strategien für AML-Patientinnen und -Patienten zu erschließen.

Ziel

EP300 and CBP are crucial lysine acetyltransferases regulating enhancer-dependent transcription via scaffolding and enzymatic activities. They are appealing targets in cancer due to their role in cell cycle control and their druggability. In particular, small molecules targeting the EP300/CBP bromodomains have shown promising activity in haematological malignancies. CCS1477, the first clinical-grade EP300/CBP bromodomain inhibitor, has demonstrated encouraging preclinical and early-phase clinical activity in Acute Myeloid Leukaemia (AML) and Multiple Myeloma (MM). It induces cell cycle arrest and differentiation by displacing EP300/CBP from enhancer sites occupied by key transcription factors (TFs). However, only a subset of patients responds effectively to CCS1477 monotherapy. This project aims to identify novel synergistic drug combinations involving EP300/CBP bromodomain inhibitors to enhance their therapeutic efficacy in AML. Beyond the bromodomain, it will define the regions of EP300/CBP essential for AML growth and uncover functional, potentially targetable interactors bound at these sites to guide future drug development. During the MSCA fellowship, the researcher will spend 24 months at the University of Parma (UNIPR), under the supervision of Prof. Giovanni Roti, an expert in functional genomics and high-throughput drug screening in blood cancers. These approaches are critical for project success and represent key transferable skills for the researcher’s career. The fellow will undertake professional development and scientific training courses, attend seminars and international conferences, prepare two manuscripts for submission to high-impact journals, and organise public engagement activities to maximise the project’s impact within both the scientific and lay communities. This fellowship will significantly advance Dr. Nicosia’s career and support his long-term goal of leading an independent research group in translational epigenetics in blood cancer.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2025-PF

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Koordinator

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PARMA
Netto-EU-Beitrag
€ 193 643,28
Adresse
VIA UNIVERSITA 12
43121 PARMA
Italien
Region
Nord-Est Emilia-Romagna Parma
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
Keine Daten