Objectif
The aim of the study is test the hypotheses that NO from nNOS or iNOS sensitises brain neurons to hypoxic damage, and if so whether this is mediated by NO/O2 competition at cytochrome c oxidase. The work will use isolated brain cells (neurons, astrocytes, and microglia) from neonatal rats, cultured together or separately, to test whether NO from glial iNOS or neuronal nNOS synergises with hypoxia to induce neuronal death. Nitric oxide (NO) inhibits mitochondrial cytochrome c oxidase (COX) in competition with oxygen. Thus, NO may sensitise cells to hypoxic damage, as inhibition of COX rapidly causes neuronal death (e. g. during stroke).
The brain produces low levels of NO from nNOS in neurons activated by glutamate, and produces high levels of NO from iNOS after inflammatory activation of glial cells. Activated glia can kill neurons in culture, and may do so in vivo in a wide range of CNS pathologies. This may be the common cause of neuronal death in many brain diseases. Inflamed glia can kill co-cultured neurons in part via NO from glial iNOS inhibiting neuronal COX. Because this NO inhibition is competitive with oxygen it follows that neurons surrounded by inflamed glia may be more sensitive to hypoxia.
This project thus tests whether NO from nNOS or iNOS sensitises neurons to hypoxic damage via NO/O2 competition at COX. Cultured neurons or brain slices will be exposed to either exogenous or endogenous NO, and at the same time exposed to hypoxia, in order to test whether NO sensitises neurons to hypoxia. The mechanism of such sensitisation will be investigated using NOS inhibitors and interventions such as light that block NO binding to COX.
The ability of inflammation induced by bacterial endotoxin, cytokines, ?-amyloid and hypoxia itself to sensitise neurons to subsequent hypoxia will be studied. A range of chemicals will be tested for their ability to block such death, and thus potentially be developed as therapeutic drugs or strategies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pathologie
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale neurologie accident vasculaire cérébral
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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FP6-2002-MOBILITY-5
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
IIF - Marie Curie actions-Incoming International Fellowships
Coordinateur
CAMBRIDGE
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.