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CORDIS - Resultados de investigaciones de la UE
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Contenido archivado el 2024-06-18

Protein Misfolding: Prion-like Propagation and Cure. Implications for Neurodegenerative Diseases.

Objetivo

My long-term goal is to understand, how misfolded proteins, associated with the pathogenesis of most neurodegenerative diseases, propagate in a prion-like manner (i) and to identify strategies that could lead to cure protein misfolding (ii).

(i) We have recently discovered that mutant SOD1 aggregates, associated with amyotrophic lateral sclerosis, penetrate inside cells and replicate their misfolded state indefinitely, just like prions. Using our robust cell-based system, we will identify the mechanisms underlying the prion-like propagation of misfolded proteins using unbiased biochemical approaches combined with siRNA screens (Aim 1).

(ii) We have discovered a novel and selective way to rescue cells from protein misfolding stress. We have identified a small molecule, guanabenz, which binds to a regulatory subunit of protein phosphatase 1, PPP1R15A/GADD34, selectively disrupting the stress-induced dephosphorylation of the alpha subunit of translation initiation factor 2 (eIF2 alpha). Without affecting the related PPP1R15B-phosphatase complex and constitutive protein synthesis, guanabenz prolongs eIF2 alpha phosphorylation in stressed cells, thereby adjusting the protein production rates to levels manageable by available chaperones. This favors protein folding and thereby rescues cells from protein misfolding stress. This suggests that inhibition of PPP1R15A could ameliorate protein misfolding diseases. We will test this attractive possibility (Aim 2).

Having provided the proof of principle that serine/threonine phosphatases are drug targets, we aim to investigate the detailed molecular mechanism by which guanabenz selectively inhibits PPP1R15A/GADD34, using a combination of biophysical and structural approaches (Aim 3). In addition, we will develop assays to identify other selective serine/threonine phosphatase inhibitors (Aim 4).

Ultimately, the knowledge emanating from our work will serve to ameliorate human health and disease.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..

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Tema(s)

Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.

Convocatoria de propuestas

Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.

ERC-2012-StG_20111109
Consulte otros proyectos de esta convocatoria

Régimen de financiación

Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.

ERC-SG - ERC Starting Grant

Institución de acogida

UNITED KINGDOM RESEARCH AND INNOVATION
Aportación de la UE
€ 1 431 408,00
Dirección
POLARIS HOUSE NORTH STAR AVENUE
SN2 1FL SWINDON
Reino Unido

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Región
South West (England) Gloucestershire, Wiltshire and Bristol/Bath area Swindon
Tipo de actividad
Research Organisations
Enlaces
Coste total

Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.

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Beneficiarios (2)

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