Obiettivo
My long-term goal is to understand, how misfolded proteins, associated with the pathogenesis of most neurodegenerative diseases, propagate in a prion-like manner (i) and to identify strategies that could lead to cure protein misfolding (ii).
(i) We have recently discovered that mutant SOD1 aggregates, associated with amyotrophic lateral sclerosis, penetrate inside cells and replicate their misfolded state indefinitely, just like prions. Using our robust cell-based system, we will identify the mechanisms underlying the prion-like propagation of misfolded proteins using unbiased biochemical approaches combined with siRNA screens (Aim 1).
(ii) We have discovered a novel and selective way to rescue cells from protein misfolding stress. We have identified a small molecule, guanabenz, which binds to a regulatory subunit of protein phosphatase 1, PPP1R15A/GADD34, selectively disrupting the stress-induced dephosphorylation of the alpha subunit of translation initiation factor 2 (eIF2 alpha). Without affecting the related PPP1R15B-phosphatase complex and constitutive protein synthesis, guanabenz prolongs eIF2 alpha phosphorylation in stressed cells, thereby adjusting the protein production rates to levels manageable by available chaperones. This favors protein folding and thereby rescues cells from protein misfolding stress. This suggests that inhibition of PPP1R15A could ameliorate protein misfolding diseases. We will test this attractive possibility (Aim 2).
Having provided the proof of principle that serine/threonine phosphatases are drug targets, we aim to investigate the detailed molecular mechanism by which guanabenz selectively inhibits PPP1R15A/GADD34, using a combination of biophysical and structural approaches (Aim 3). In addition, we will develop assays to identify other selective serine/threonine phosphatase inhibitors (Aim 4).
Ultimately, the knowledge emanating from our work will serve to ameliorate human health and disease.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine ripiegamento proteico
- scienze mediche e della salute medicina di base neurologia sclerosi laterale amiotrofica
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
ERC-2012-StG_20111109
Vedi altri progetti per questo bando
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Istituzione ospitante
SN2 1FL SWINDON
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.