Ziel
My long-term goal is to understand, how misfolded proteins, associated with the pathogenesis of most neurodegenerative diseases, propagate in a prion-like manner (i) and to identify strategies that could lead to cure protein misfolding (ii).
(i) We have recently discovered that mutant SOD1 aggregates, associated with amyotrophic lateral sclerosis, penetrate inside cells and replicate their misfolded state indefinitely, just like prions. Using our robust cell-based system, we will identify the mechanisms underlying the prion-like propagation of misfolded proteins using unbiased biochemical approaches combined with siRNA screens (Aim 1).
(ii) We have discovered a novel and selective way to rescue cells from protein misfolding stress. We have identified a small molecule, guanabenz, which binds to a regulatory subunit of protein phosphatase 1, PPP1R15A/GADD34, selectively disrupting the stress-induced dephosphorylation of the alpha subunit of translation initiation factor 2 (eIF2 alpha). Without affecting the related PPP1R15B-phosphatase complex and constitutive protein synthesis, guanabenz prolongs eIF2 alpha phosphorylation in stressed cells, thereby adjusting the protein production rates to levels manageable by available chaperones. This favors protein folding and thereby rescues cells from protein misfolding stress. This suggests that inhibition of PPP1R15A could ameliorate protein misfolding diseases. We will test this attractive possibility (Aim 2).
Having provided the proof of principle that serine/threonine phosphatases are drug targets, we aim to investigate the detailed molecular mechanism by which guanabenz selectively inhibits PPP1R15A/GADD34, using a combination of biophysical and structural approaches (Aim 3). In addition, we will develop assays to identify other selective serine/threonine phosphatase inhibitors (Aim 4).
Ultimately, the knowledge emanating from our work will serve to ameliorate human health and disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteinfaltung
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Neurologie amyotrophe Lateralsklerose
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Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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ERC-2012-StG_20111109
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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Gastgebende Einrichtung
SN2 1FL SWINDON
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.