Objetivo
We discovered that phenylbutyrate, prevents both in vitro and in vivo the inactivation by phosphorylation of the branched chain ketoacid dehydrogenase complex (BCKDC) and pyruvate dehydrogenase complex (PDHC). We show that phenylbutyrate is effective for treatment of maple syrup urine disease (MSUD) due to deficiency of branched chain ketoacid dehydrogenase complex (BCKDC), and has potential for therapy of deficiency of pyruvate dehydrogenase complex (PDHC). We propose to investigate phenylbutyrate for PDHC deficiency in a zebrafish model and in PDHC-deficient patients. We have recently developed a systems biology tool for prediction of drug mode of action starting from their gene expression profiles. This tool has a significant potential for drug discovery and repositioning. Through this approach, we found several FDA-approved drugs sharing with phenylbutyrate a similar mode of action. We propose to investigate the efficacy of these drugs for increasing the enzymatic activity of both BCKDC and PDHC and their therapeutic potential. While useful for proof-of-concept studies animal models are not suited to predict patient response to drugs which depends upon multiple factors including type of mutation and affected enzyme subunit. We propose to develop PDHC deficient neurons and MSUD hepatocytes from induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from patients’ fibroblasts. Drug response in these disease-relevant cell types will better predict clinical response of patients. Human iPSCs will be generated through a novel system based on high cloning capacity, non-integrating helper-dependent adenoviral (HDAd) vector expressing a combination of reprogramming factors. We will investigate altered metabolic pathways in PDHC deficient neurons and MSUD hepatocytes to search for effective drugs by an innovative systems biology approach. In summary, the results of the proposed study have the potential to provide novel and effective treatments for MSUD and PDHC deficiency.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias médicas y de la salud medicina básica farmacología y farmacia descubrimiento de fármacos
- ciencias médicas y de la salud biotecnología médica tecnologías celulares células madre
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas enzima
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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ERC-2012-StG_20111109
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Institución de acogida
00185 ROMA
Italia
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.