Descripción del proyecto
Un análisis más detallado de las arquitecturas de los potenciadores: mecanismos de regulación transcripcional
Cartografiar casi la totalidad del genoma humano fue una hazaña monumental. En los decenios siguientes, los científicos han seguido desentrañando la dinámica de la expresión génica y las funciones de las proteínas en la salud y la enfermedad. El equipo del proyecto SCORA, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se centrará en cómo se utiliza dinámicamente el genoma para llevar a cabo programas específicos de expresión génica mediante el perfilado de elementos reguladores, tramos de ADN conocidos como promotores génicos (lugares de inicio de la transcripción) y potenciadores transcripcionales (que amplifican la transcripción en los promotores génicos). La identificación de estos elementos reguladores y la determinación de su actividad y funciones, por separado y conectados en arquitecturas reguladoras más amplias, debería proporcionar información sobre cómo su desregulación está vinculada a la enfermedad.
Objetivo
Enhancers control the correct spatio-temporal activation of gene expression. A comprehensive characterization of the properties and regulatory activities of enhancers as well as their target genes is therefore crucial to understand the regulation and dysregulation of differentiation, homeostasis and cell type specificity.
Genome-wide chromatin assays have provided insight into the properties and complex architectures by which enhancers regulate genes, but the understanding of their mechanisms is fragmented and their regulatory targets are mostly unknown. Several factors may confound the inference and interpretation of regulatory enhancer activity. There are likely many kinds of regulatory architectures with distinct levels of output and flexibility. Despite this, most state-of-the-art genome-wide studies only consider a single model. In addition, chromatin-based analysis alone does not provide clear insight into function or activity.
This project aims to systematically characterize enhancer architectures and delineate what determines their: (1) restricted spatio-temporal activity; (2) robustness to regulatory genetic variation; and (3) dynamic activities over time. My work has shown enhancer transcription to be the most accurate classifier of enhancer activity to date. This data permits unprecedented modeling of regulatory architectures via enhancer-promoter co-expression linking. Careful computational analysis of such data from appropriate experimental systems has a great potential for distinguishing the different modes of regulation and their functional impact.
The outcomes have great potential for providing us with new insights into mechanisms of transcriptional regulation. The results will be particularly relevant to interpretation of regulatory genetic variations. Ultimately, knowing the characteristics and conformations of enhancer architectures will increase our ability to link variation in non-coding DNA to phenotypic outcomes like disease susceptibility.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
1165 Kobenhavn
Dinamarca