Opis projektu
Bliższe spojrzenie na architekturę wzmacniaczy transkrypcji — mechanizmy regulacji transkrypcji
Zmapowanie niemal całego ludzkiego genomu stanowiło monumentalny wyczyn. W kolejnych dziesięcioleciach naukowcy kontynuowali starania dążące do rozwikłania zagadki dynamiki ekspresji genów i funkcji białek w zdrowiu i chorobie. Finansowany przez ERBN projekt SCORA skupia się na tym, w jaki sposób genom jest dynamicznie wykorzystywany do realizacji określonych programów ekspresji genów poprzez profilowanie elementów regulacyjnych, odcinków DNA znanych jako promotory genów (miejsca inicjacji transkrypcji) i wzmacniaczy transkrypcji (które wzmacniają transkrypcję w promotorach genów). Identyfikacja tych elementów regulacyjnych oraz określenie ich aktywności i funkcji, samodzielnie i w połączeniu z większymi architekturami regulacyjnymi, powinna rzucić światło na to, w jaki sposób ich dysregulacja jest powiązana z chorobą.
Cel
Enhancers control the correct spatio-temporal activation of gene expression. A comprehensive characterization of the properties and regulatory activities of enhancers as well as their target genes is therefore crucial to understand the regulation and dysregulation of differentiation, homeostasis and cell type specificity.
Genome-wide chromatin assays have provided insight into the properties and complex architectures by which enhancers regulate genes, but the understanding of their mechanisms is fragmented and their regulatory targets are mostly unknown. Several factors may confound the inference and interpretation of regulatory enhancer activity. There are likely many kinds of regulatory architectures with distinct levels of output and flexibility. Despite this, most state-of-the-art genome-wide studies only consider a single model. In addition, chromatin-based analysis alone does not provide clear insight into function or activity.
This project aims to systematically characterize enhancer architectures and delineate what determines their: (1) restricted spatio-temporal activity; (2) robustness to regulatory genetic variation; and (3) dynamic activities over time. My work has shown enhancer transcription to be the most accurate classifier of enhancer activity to date. This data permits unprecedented modeling of regulatory architectures via enhancer-promoter co-expression linking. Careful computational analysis of such data from appropriate experimental systems has a great potential for distinguishing the different modes of regulation and their functional impact.
The outcomes have great potential for providing us with new insights into mechanisms of transcriptional regulation. The results will be particularly relevant to interpretation of regulatory genetic variations. Ultimately, knowing the characteristics and conformations of enhancer architectures will increase our ability to link variation in non-coding DNA to phenotypic outcomes like disease susceptibility.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
1165 Kobenhavn
Dania