Projektbeschreibung
Enhancer-Architekturen beleuchten: Mechanismen der transkriptionellen Regulierung
Die nahezu vollständige Kartierung des menschlichen Genoms stellte eine herausragende Leistung dar. In den nachfolgenden Jahrzehnten wurde in der Wissenschaft die Dynamik der Genexpression und der Proteinfunktionen in Gesundheit und Krankheit weiter entschlüsselt. Schwerpunkt des ERC-finanzierten Projekts SCORA wird sein, wie das Genom dynamisch genutzt wird, um spezifische Genexpression auszuführen, indem Profile regulatorischer Elemente, von DNS-Abschnitten, die als genetische Promotoren (Transkriptionsinitiationsstelle) bekannt sind, und von Transkriptions-Enhancern (die die Transkription an genetischen Promotoren verstärken) erstellt werden. Die Bestimmung dieser regulatorischen Elemente und ihrer Aktivität und Funktionen, sowohl einzeln als auch im Zusammenhang mit größeren regulatorischen Strukturen, sollte Aufschluss darüber geben, wie eine Dysregulation dieser Elemente mit Erkrankungen zusammenhängt.
Ziel
Enhancers control the correct spatio-temporal activation of gene expression. A comprehensive characterization of the properties and regulatory activities of enhancers as well as their target genes is therefore crucial to understand the regulation and dysregulation of differentiation, homeostasis and cell type specificity.
Genome-wide chromatin assays have provided insight into the properties and complex architectures by which enhancers regulate genes, but the understanding of their mechanisms is fragmented and their regulatory targets are mostly unknown. Several factors may confound the inference and interpretation of regulatory enhancer activity. There are likely many kinds of regulatory architectures with distinct levels of output and flexibility. Despite this, most state-of-the-art genome-wide studies only consider a single model. In addition, chromatin-based analysis alone does not provide clear insight into function or activity.
This project aims to systematically characterize enhancer architectures and delineate what determines their: (1) restricted spatio-temporal activity; (2) robustness to regulatory genetic variation; and (3) dynamic activities over time. My work has shown enhancer transcription to be the most accurate classifier of enhancer activity to date. This data permits unprecedented modeling of regulatory architectures via enhancer-promoter co-expression linking. Careful computational analysis of such data from appropriate experimental systems has a great potential for distinguishing the different modes of regulation and their functional impact.
The outcomes have great potential for providing us with new insights into mechanisms of transcriptional regulation. The results will be particularly relevant to interpretation of regulatory genetic variations. Ultimately, knowing the characteristics and conformations of enhancer architectures will increase our ability to link variation in non-coding DNA to phenotypic outcomes like disease susceptibility.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
1165 Kobenhavn
Dänemark