Ziel
This proposal addresses a fundamental issue in molecular biology: how is repair of DNA double-strand breaks (DSBs) steered towards the appropriate physiological outcome? DSBs are cytotoxic DNA lesions that arise as a by-product of DNA replication, but also as a physiological intermediate during antigen receptor diversification in the Immune system. DNA end processing is a major determinant of DSB repair outcome. Resection of DNA ends is a prerequisite for physiological repair of replication-associated breaks by homologous recombination, but detrimental for productive end-joining events during immunoglobulin class switch recombination (CSR) in B lymphocytes. Furthermore, inappropriate resection of DSBs can cause loss of genetic information and chromosome deletions, which are common features of cancer genomes.
The mechanisms that regulate the balance between DNA end resection and protection are poorly understood. Here, I propose to study the molecular machinery that mediates protection of DNA ends in primary B cells, and the end resection-promoting factors that are antagonized by this activity. We and others have shown that the DNA repair factor 53BP1 plays a crucial role in protecting DNA ends against resection, and consistent with this function, 53BP1 is essential for CSR, but also responsible for aberrant repair of replication-associated DNA damage. In Aims 1 and 2, we will test the hypothesis that dynamic interactions between multiple 53BP1 effectors mediate protection of DNA ends against resection. In Aim 3, we will define the landscape of end resection-promoting factors in mammalian cells via a high-throughput RNAi screen for rescue of CSR in 53BP1-deficient B cells. By elucidating the molecular mechanisms underlying DSB end processing in B lymphocytes, these studies will significantly advance our understanding of the molecular basis of immunodeficiencies and cancer predisposition in lymphoma and solid tumors.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik DNS
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Immunologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pathologie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Genom
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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ERC-STG - Starting Grant
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Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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