Objetivo
B-cell malignancies are characterized by high levels of genomic instability, which critically contribute to their pathogenesis and evolution. Recently, the fundamental role of the ubiquitin proteasome system (UPS) in maintaining genome integrity has been appreciated. Two major new therapeutic modalities in B-cell malignancies, proteasome inhibitors and imunomodulatory drugs (IMiDs), target the UPS and demonstrate particular efficacy in multiple myeloma (MM) and mantle cell lymphoma (MCL), two incurable entities with poor prognosis. This suggests the presence of aberrant ubiquitylation events, whose identities have however remained mostly elusive.
Our recent studies identify fundamental roles of orphan ubiquitin ligases of the Cullin Ring ligase family (CRLs) and their counterparts, the deubiquitylating enzymes (DUBs) in the cellular DNA damage response machinery, and characterize these candidates as novel oncogenes or tumour suppressors in MM and MCL. These findings provide the foundation for our hypothesis that deregulated ubiquitylation events involving CRLs and DUBs have a far reaching impact on the pathogenesis of B-cell malignancies and can serve as new therapeutic targets and biomarkers.
We therefore propose a multistep strategy in which we will (1) characterize previously orphan CRLs and DUBs, which we have distinguished as candidate oncogenes and tumour suppressors in MM (FBXO3, USP24), MCL (FBXO25), or MM and MCL (CRBN), respectively; (2) decipher the global role of CRLs and DUBs in MM and MCL using defined genetic screens; (3) identify relevant substrates of CRLs/DUBs discovered in (2) using mass spectrometry; and (4) validate CRL/DUB candidates in preclinical mouse models and defined patient cohorts as to their disease relevance.
We expect that our interdisciplinary approach will unravel the overall role of the UPS in the pathophysiology, evolution and treatment of B-cell malignancies.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ADN
- ciencias médicas y de la salud medicina básica fisiología fisiopatología
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- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas enzima
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2015-CoG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
81675 Muenchen
Alemania
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.