Obiettivo
B-cell malignancies are characterized by high levels of genomic instability, which critically contribute to their pathogenesis and evolution. Recently, the fundamental role of the ubiquitin proteasome system (UPS) in maintaining genome integrity has been appreciated. Two major new therapeutic modalities in B-cell malignancies, proteasome inhibitors and imunomodulatory drugs (IMiDs), target the UPS and demonstrate particular efficacy in multiple myeloma (MM) and mantle cell lymphoma (MCL), two incurable entities with poor prognosis. This suggests the presence of aberrant ubiquitylation events, whose identities have however remained mostly elusive.
Our recent studies identify fundamental roles of orphan ubiquitin ligases of the Cullin Ring ligase family (CRLs) and their counterparts, the deubiquitylating enzymes (DUBs) in the cellular DNA damage response machinery, and characterize these candidates as novel oncogenes or tumour suppressors in MM and MCL. These findings provide the foundation for our hypothesis that deregulated ubiquitylation events involving CRLs and DUBs have a far reaching impact on the pathogenesis of B-cell malignancies and can serve as new therapeutic targets and biomarkers.
We therefore propose a multistep strategy in which we will (1) characterize previously orphan CRLs and DUBs, which we have distinguished as candidate oncogenes and tumour suppressors in MM (FBXO3, USP24), MCL (FBXO25), or MM and MCL (CRBN), respectively; (2) decipher the global role of CRLs and DUBs in MM and MCL using defined genetic screens; (3) identify relevant substrates of CRLs/DUBs discovered in (2) using mass spectrometry; and (4) validate CRL/DUB candidates in preclinical mouse models and defined patient cohorts as to their disease relevance.
We expect that our interdisciplinary approach will unravel the overall role of the UPS in the pathophysiology, evolution and treatment of B-cell malignancies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine proteomica
- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze mediche e della salute medicina di base fisiologia fisiopatologia
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine enzimi
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
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Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
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(si apre in una nuova finestra) ERC-2015-CoG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
81675 MUENCHEN
Germania
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.