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CORDIS - Resultados de investigaciones de la UE
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Histone H3.3 oncogenic mutations: a role in genome instability through altered DNA repair and replication fork stability?

Objetivo

Genome instability is a hallmark of cancer and is caused by the accumulation of DNA damage. Genome integrity is preserved by DNA repair machineries that operate on a chromatin substrate where DNA wraps around histone proteins. Interestingly, point mutations in histone H3.3 in particular have been identified as drivers of tumorigenesis. Beyond their impact on gene expression, some of these mutations were recently shown to inhibit homologous recombination-mediated repair of DNA double-strand breaks (DSBs) in human cells (K36M mutation) and to contribute to replication fork stability in yeast cells (G34R mutation). Furthermore, H3.3 histones are deposited de novo at sites of DNA damage in human cells. These findings call for a more systematic characterization of the impact of H3.3 mutations on genome instability. We hypothesize that H3.3 point mutations may alter the cellular response to DNA damage, thus leading to malignant transformation. Here, we propose to test this hypothesis through a set of complementary approaches in human cell lines. We will initially examine whether H3.3 mutations affect histone deposition at DSBs and at damaged replication forks and chromatin relaxation at DSBs. Next, we will evaluate whether H3.3 mutations affect DSB repair and replication fork stability and repair, ultimately inducing genome instability. We will then evaluate the potential clinical applications of our results by testing whether H3.3 mutations may in turn impact drug sensitivity. These complementary research angles should help understanding whether H3.3 oncogenic mutations affect genome integrity independently of their impact on gene expression, providing new molecular bases for their oncogenic potential. This work might ultimately identify druggable defects that confer chemotherapeutic sensitivity to H3.3 mutated tumors, thus providing a proof-of-principle for potential targeted therapies.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..

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Programa(s)

Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.

Tema(s)

Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.

Régimen de financiación

Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.

MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panel

Ver todos los proyectos financiados en el marco de este régimen de financiación

Convocatoria de propuestas

Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.

(se abrirá en una nueva ventana) H2020-MSCA-IF-2017

Ver todos los proyectos financiados en el marco de esta convocatoria

Coordinador

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE CNRS
Aportación neta de la UEn

Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.

€ 118 880,25
Coste total

Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.

€ 173 076,00
Mi folleto 0 0