Obiettivo
Genome instability is a hallmark of cancer and is caused by the accumulation of DNA damage. Genome integrity is preserved by DNA repair machineries that operate on a chromatin substrate where DNA wraps around histone proteins. Interestingly, point mutations in histone H3.3 in particular have been identified as drivers of tumorigenesis. Beyond their impact on gene expression, some of these mutations were recently shown to inhibit homologous recombination-mediated repair of DNA double-strand breaks (DSBs) in human cells (K36M mutation) and to contribute to replication fork stability in yeast cells (G34R mutation). Furthermore, H3.3 histones are deposited de novo at sites of DNA damage in human cells. These findings call for a more systematic characterization of the impact of H3.3 mutations on genome instability. We hypothesize that H3.3 point mutations may alter the cellular response to DNA damage, thus leading to malignant transformation. Here, we propose to test this hypothesis through a set of complementary approaches in human cell lines. We will initially examine whether H3.3 mutations affect histone deposition at DSBs and at damaged replication forks and chromatin relaxation at DSBs. Next, we will evaluate whether H3.3 mutations affect DSB repair and replication fork stability and repair, ultimately inducing genome instability. We will then evaluate the potential clinical applications of our results by testing whether H3.3 mutations may in turn impact drug sensitivity. These complementary research angles should help understanding whether H3.3 oncogenic mutations affect genome integrity independently of their impact on gene expression, providing new molecular bases for their oncogenic potential. This work might ultimately identify druggable defects that confer chemotherapeutic sensitivity to H3.3 mutated tumors, thus providing a proof-of-principle for potential targeted therapies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze mediche e della salute medicina clinica allergologia allergia a farmaci
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze naturali scienze biologiche genetica genomi
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMMA PRINCIPALE
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panel
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2017
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
75794 PARIS
Francia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.