Description du projet
Les régulateurs de l’identité cellulaire dans le développement et la maladie
Les principaux régulateurs moléculaires qui activent les réseaux de gènes au cours du développement sont bien caractérisés, tandis que les mécanismes qui répriment les destins cellulaires alternatifs et déterminent définitivement l’identité et la fonction des cellules restent mal compris. Le projet SafeFate, financé par l’UE, démontrera que la répression définitive active est un mécanisme universel qui détermine l’identité des cellules. Une récente découverte de l’équipe a montré que le répresseur de transcription Myt1l spécifique aux neurones est essentiel pour l’identité cellulaire neuronale car il réprime les programmes non neuronaux dans les neurones. SafeFate cherche à savoir s’il existe une classe distincte de répresseurs définitifs qui empêchent le développement d’autres lignées. Enfin, le projet vise à comprendre comment combattre les maladies associées à la perte d’identité cellulaire et reprogrammer les cellules pour la médecine régénérative.
Objectif
Cell identity and function requires both induction of desired genes and repression of unwanted programs. While master regulators that activate gene networks during development are well characterized, the mechanisms that terminally repress alternative fates remain poorly understood. Within this project, I aim to demonstrate that active terminal repression is a universal mechanism required to prevent loss of cell identity and disease.
We recently found that the neuron-specific transcription repressor Myt1l is essential to induce neuronal cell identity. Myt1l is expressed in virtually all neurons throughout life and its loss in mature neurons impairs neuronal gene expression and function, suggesting a role in maintaining cell fate. Unlike known repressors such as REST that specifically silences neuronal genes in non-neuronal cells, Myt1l represses many non-neuronal programs in neurons. I therefore propose that a new class of terminal repressor exists that continuously represses alternative lineages to confer and maintain cell identity.
Since Myt1l mutations often occur in autism and schizophrenia I will investigate how loss of terminal repression can contribute to these poorly understood but common mental disorders. This will require molecular and behavioural studies in human and mouse models. We will also investigate how a sequence specific terminal repressor biochemically interacts with general epigenetic machinery to continuously silence unwanted programs during neuronal reprogramming. Finally, we will test candidate terminal repressors in other lineages by loss and gain of function approaches to analyse whether terminal repression is a universal principle of biology. Ultimately this will provide insight into fighting diseases associated with loss of cell identity and to efficiently generate cells for regenerative medicine using reprogramming.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
69120 Heidelberg
Allemagne