Descripción del proyecto
La inflamación crónica localizada podría arrojar luz sobre los mecanismos que comparten muchas enfermedades
La inflamación crónica interviene en muchas enfermedades y trastornos, entre ellos el cáncer, las enfermedades cardíacas, la diabetes y la artritis reumatoide, y sus procesos subyacentes están estrechamente relacionados con la función del sistema inmunitario. Las enfermedades granulomatosas también son enfermedades inflamatorias que, a pesar de que son menos conocidas, afectan a millones de personas, a menudo jóvenes. En estas enfermedades, los macrófagos del sistema inmunitario se descontrolan y generan zonas de inflamación organizada denominadas granulomas. Se sabe que los precursores de los macrófagos desencadenan la repuesta del cuerpo a los daños en el ADN (DDR, por sus siglas en inglés), lo cual provoca cambios en los macrófagos. El proyecto DDRMac, financiado con fondos europeos, investiga la posibilidad de que estos cambios sean los causantes de la formación de granulomas. Dadas las funciones interrelacionadas de la inflamación, la DDR, la disfunción del sistema inmunitario y muchas enfermedades y trastornos, los resultados podrían tener unas implicaciones terapéuticas de gran calado.
Objetivo
Macrophage differentiation programs are critical for the outcome of immunity against infection, chronic inflammatory diseases and cancer. How diverse inflammatory signals are translated to macrophage programs in the large range of human pathologies is largely unexplored. In the last years we focused on macrophage differentiation in granulomatous diseases. These affect millions worldwide, including young adults and children and tend to run a chronic course, with a high socioeconomic burden. Their common hallmark is the formation of granulomas, macrophage-driven structures of organized inflammation that replace healthy tissue. We revealed that macrophage precursors in granulomas experience a replication block and trigger the DNA Damage Response (DDR), a fundamental cellular process activated in response to genotoxic stress. This leads to the formation of multinucleated macrophages with tissue-remodelling signatures (Herrtwich, Cell 2016). Our work unravelled an intriguing link between genotoxic stress and granuloma-specific macrophage programs. The molecular pathways regulating DDR-driven macrophage differentiation and their role in chronic inflammatory pathologies remain however a black box. We hypothesize that the DDR promotes macrophage reprogramming to inflammation-maintaining modules. Such programs operate in granulomatous diseases and in chronic arthritis. Using state-of-the art genetic models, human tissues and an array of techniques crossing the fields of immunology, cell biology and cancer biology, our goal is to unravel the macrophage-specific response to genotoxic stress as an essential regulator of chronic inflammation-induced pathologies. The anticipated results will provide the scientific community with new knowledge on the role of genotoxic stress in immune dysregulation and will carry tremendous implications for the therapeutic targeting of macrophages in the context of chronic inflammatory diseases and cancer.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
10117 Berlin
Alemania