Opis projektu
Zlokalizowany przewlekły stan zapalny może rzucić światło na wspólne mechanizmy występujące przy wielu różnych chorobach
Przewlekły stan zapalny odgrywa istotną rolę w licznych chorobach i problemach zdrowotnych, między innymi w przypadku nowotworu, chorób serca, cukrzycy oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Procesy leżące u jego podstaw są ściśle powiązane z działaniem układu odpornościowego. Choroby ziarniniakowe również należą do grupy chorób związanych z przewlekłymi zapaleniami. Choć są one mniej znane, cierpią na nie miliony osób, często młodych. W przypadku tych chorób makrofagi układu odpornościowego wywołują zamieszanie skutkujące obszarami zorganizowanych stanów zapalnych zwanymi ziarniniakami. Wiadomo, że prekursory makrofagów aktywują odpowiedź organizmu na uszkodzenia DNA, co wywołuje patologiczne zmiany makrofagów. Celem finansowanego ze środków UE projektu DDRMac jest zbadanie możliwości zakładającej, że zmiany te odpowiadają za tworzenie się ziarniniaków. Z uwagi na połączone role stanu zapalnego, odpowiedzi na uszkodzenia DNA, dysfunkcji układu odpornościowego oraz licznych chorób i problemów zdrowotnych wyniki mogą mieć daleko idące skutki terapeutyczne.
Cel
Macrophage differentiation programs are critical for the outcome of immunity against infection, chronic inflammatory diseases and cancer. How diverse inflammatory signals are translated to macrophage programs in the large range of human pathologies is largely unexplored. In the last years we focused on macrophage differentiation in granulomatous diseases. These affect millions worldwide, including young adults and children and tend to run a chronic course, with a high socioeconomic burden. Their common hallmark is the formation of granulomas, macrophage-driven structures of organized inflammation that replace healthy tissue. We revealed that macrophage precursors in granulomas experience a replication block and trigger the DNA Damage Response (DDR), a fundamental cellular process activated in response to genotoxic stress. This leads to the formation of multinucleated macrophages with tissue-remodelling signatures (Herrtwich, Cell 2016). Our work unravelled an intriguing link between genotoxic stress and granuloma-specific macrophage programs. The molecular pathways regulating DDR-driven macrophage differentiation and their role in chronic inflammatory pathologies remain however a black box. We hypothesize that the DDR promotes macrophage reprogramming to inflammation-maintaining modules. Such programs operate in granulomatous diseases and in chronic arthritis. Using state-of-the art genetic models, human tissues and an array of techniques crossing the fields of immunology, cell biology and cancer biology, our goal is to unravel the macrophage-specific response to genotoxic stress as an essential regulator of chronic inflammation-induced pathologies. The anticipated results will provide the scientific community with new knowledge on the role of genotoxic stress in immune dysregulation and will carry tremendous implications for the therapeutic targeting of macrophages in the context of chronic inflammatory diseases and cancer.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
10117 Berlin
Niemcy