Description du projet
Des thérapies cellulaires innovantes pour la régénération des disques intervertébraux
Les douleurs lombaires, principalement causées par la dégénérescence des disques intervertébraux, sont une des principales causes d’invalidité. La thérapie cellulaire présente une efficacité clinique limitée, car la plupart des sources cellulaires ne régénèrent pas le tissu dégénéré. Le projet EpiCrest2Reg, financé par l’UE, propose d’utiliser des chondrocytes nasaux (CN) en raison de leur capacité de régénération et de leur plasticité. Cependant, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la plasticité des CN est indispensable pour appuyer leur utilisation clinique potentielle aux fins de la régénération des disques intervertébraux. Les chercheurs se concentreront sur la signature chromatinienne épigénétique des CN et étudieront le rôle de la transcription et des facteurs de la chromatine dans la plasticité des CN. Les connaissances acquises, ainsi que l’évaluation des CN dans des modèles précliniques, seront déterminantes pour une première application humaine des CN dans le traitement de la dégénérescence des disques intervertébraux.
Objectif
During craniofacial development, Cranial Neural Crest Cells (CNCCs) maintain broad plasticity and patterning competence until they make appropriate cartilage and bone structures in response to local cues. We found that CNCC embryonic plasticity involves a specific epigenetic chromatin signature that maintains genes, including Hox genes, in a transcriptionally silent but poised state, so that they can be readily switched to an active state in response to position-specific environmental signals.
Are there CNCC-derived subpopulations in the adult face cartilage with similar broad plasticity properties that could be used as progenitor source in regenerative medicine? We have shown that Hox-negative adult human CNCC-derived Nasal Chondrocytes (NCs) have cartilage regenerative capacity and plasticity to adapt to heterotopic sites larger than other cell sources, and demonstrated their potential clinical use for articular cartilage repair.
However, lack of understanding of the involved molecular mechanisms limits the broader utilization of adult NCs for the regeneration of other cartilage types, e.g. the intervertebral disc (IVD). This proposal will establish fundamental understanding of the biological processes responsible for the plasticity of adult human NCs and offer a paradigm example of scientific and clinical synergies bridging developmental (epi)genetics and regenerative medicine.
We will:
• Establish whether Hox-negative adult NCs and embryonic CNCCs share similar transcriptomes, epigenomes and 3D chromatin architectures using single cell RNA-seq, ChIP-seq and capture HiC-seq assays.
• Assess whether NCs can epigenetically and transcriptionally adapt to the Hox-positive IVD environment, using co-culture and bioreactor-based organ culture models, and investigate the underlying molecular mechanisms.
• Verify the capacity of adult NCs to repair degenerated IVD cartilage.
• Use human autologous NCs for repair of IVD degeneration in a phase I clinical trial.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-SyG - Synergy grantInstitution d’accueil
4058 Basel
Suisse