Descrizione del progetto
Nuove terapie cellulari per la rigenerazione del disco intervertebrale
La lombalgia, causata principalmente dalla degenerazione del disco intervertebrale, è una delle principali cause di disabilità. I trattamenti di terapia cellulare presentano un’efficacia clinica limitata in quanto la maggior parte delle fonti di cellule non rigenera il tessuto degenerato. Il progetto EpiCrest2Reg, finanziato dall’UE, propone di impiegare condrociti nasali in virtù della loro capacità di rigenerazione e della relativa plasticità. Ciononostante, è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi molecolari legati alla plasticità di tali condrociti affinché sia possibile sostenerne un potenziale impiego a livello clinico per la rigenerazione del disco intervertebrale. I ricercatori concentreranno l’attenzione sulla firma epigenetica della cromatina nei condrociti nasali e studieranno il ruolo svolto dai fattori cromatinici e di trascrizione nella plasticità di tali cellule. Le conoscenze acquisite, congiuntamente alla valutazione dei condrociti nasali in modelli preclinici, risulteranno importanti per la prima applicazione su esseri umani di tali cellule allo scopo di trattare la degenerazione del disco intervertebrale.
Obiettivo
During craniofacial development, Cranial Neural Crest Cells (CNCCs) maintain broad plasticity and patterning competence until they make appropriate cartilage and bone structures in response to local cues. We found that CNCC embryonic plasticity involves a specific epigenetic chromatin signature that maintains genes, including Hox genes, in a transcriptionally silent but poised state, so that they can be readily switched to an active state in response to position-specific environmental signals.
Are there CNCC-derived subpopulations in the adult face cartilage with similar broad plasticity properties that could be used as progenitor source in regenerative medicine? We have shown that Hox-negative adult human CNCC-derived Nasal Chondrocytes (NCs) have cartilage regenerative capacity and plasticity to adapt to heterotopic sites larger than other cell sources, and demonstrated their potential clinical use for articular cartilage repair.
However, lack of understanding of the involved molecular mechanisms limits the broader utilization of adult NCs for the regeneration of other cartilage types, e.g. the intervertebral disc (IVD). This proposal will establish fundamental understanding of the biological processes responsible for the plasticity of adult human NCs and offer a paradigm example of scientific and clinical synergies bridging developmental (epi)genetics and regenerative medicine.
We will:
• Establish whether Hox-negative adult NCs and embryonic CNCCs share similar transcriptomes, epigenomes and 3D chromatin architectures using single cell RNA-seq, ChIP-seq and capture HiC-seq assays.
• Assess whether NCs can epigenetically and transcriptionally adapt to the Hox-positive IVD environment, using co-culture and bioreactor-based organ culture models, and investigate the underlying molecular mechanisms.
• Verify the capacity of adult NCs to repair degenerated IVD cartilage.
• Use human autologous NCs for repair of IVD degeneration in a phase I clinical trial.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-SyG - Synergy grantIstituzione ospitante
4058 Basel
Svizzera