Projektbeschreibung
Innovative Zelltherapien zur Bandscheibenregeneration
Schmerzen im Lendenbereich, die meist auf Degeneration der Bandscheiben zurückgehen, gehören zu den häufigsten Ursachen für Behinderung. Auch Zelltherapien erbringen nur bedingt klinischen Erfolg, da die meisten Zellquellen nicht zur Regeneration von Gewebeschäden geeignet sind. Das EU-finanzierte Projekt EpiCrest2Reg macht sich nun die Regenerationsfähigkeit und Plastizität von in der Nase befindlichen Chondrozyten zunutze. Um sie zügig in klinische Verfahren zur Bandscheibenregeneration zu integrieren, sind jedoch die molekularen Prozesse ihrer Plastizität genauer zu klären. Schwerpunkte des Projekts sind die epigenetische Chromatinsignatur und der Beitrag von Transkriptions- und Chromatinfaktoren zur Plastizität nasaler Chondrozyten. Das neue Wissen wird zusammen mit vorklinischen Modellen von Chondrozyten die erstmalige Anwendung zur Behandlung von Bandscheibendegeneration beim Menschen vorbereiten.
Ziel
During craniofacial development, Cranial Neural Crest Cells (CNCCs) maintain broad plasticity and patterning competence until they make appropriate cartilage and bone structures in response to local cues. We found that CNCC embryonic plasticity involves a specific epigenetic chromatin signature that maintains genes, including Hox genes, in a transcriptionally silent but poised state, so that they can be readily switched to an active state in response to position-specific environmental signals.
Are there CNCC-derived subpopulations in the adult face cartilage with similar broad plasticity properties that could be used as progenitor source in regenerative medicine? We have shown that Hox-negative adult human CNCC-derived Nasal Chondrocytes (NCs) have cartilage regenerative capacity and plasticity to adapt to heterotopic sites larger than other cell sources, and demonstrated their potential clinical use for articular cartilage repair.
However, lack of understanding of the involved molecular mechanisms limits the broader utilization of adult NCs for the regeneration of other cartilage types, e.g. the intervertebral disc (IVD). This proposal will establish fundamental understanding of the biological processes responsible for the plasticity of adult human NCs and offer a paradigm example of scientific and clinical synergies bridging developmental (epi)genetics and regenerative medicine.
We will:
• Establish whether Hox-negative adult NCs and embryonic CNCCs share similar transcriptomes, epigenomes and 3D chromatin architectures using single cell RNA-seq, ChIP-seq and capture HiC-seq assays.
• Assess whether NCs can epigenetically and transcriptionally adapt to the Hox-positive IVD environment, using co-culture and bioreactor-based organ culture models, and investigate the underlying molecular mechanisms.
• Verify the capacity of adult NCs to repair degenerated IVD cartilage.
• Use human autologous NCs for repair of IVD degeneration in a phase I clinical trial.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-SyG - Synergy grantGastgebende Einrichtung
4058 Basel
Schweiz