Description du projet
Une thérapie génique pour un trouble de cécité héréditaire
La rétinite pigmentaire (adRP) est un trouble de cécité causé par des mutations autosomiques dominantes dans le gène RHO, qui code la protéine rhodopsine responsable de la conversion de la lumière en signaux neuronaux. Le projet inSight, financé par l’UE, propose de développer une approche de thérapie génique qui combine la désactivation des mutations de gain de fonction et le remplacement simultané par une copie humaine de type sauvage du gène RHO. Pour y parvenir, les chercheurs utiliseront un facteur de transcription synthétique spécifique avec un échafaudage en doigt de zinc dont il a été précédemment démontré qu’il facilite la répression transcriptionnelle. Le but ultime est de commercialiser cette intervention thérapeutique et de l’amener au milieu clinique pour guérir efficacement les patients atteints d’adRP.
Objectif
At present therapies for inherited dominant disorders are not available, thus representing an urgent unmet medical and social need. The ERC Grant ALLELECHOKER enabled the PI to discover three modes to generate transcriptional repression by transcription factors (TFs) based on Zinc-finger scaffold: i- synthetic transcription factor (TF; Mussolino et al., EMBO Mol. Med. 2011 Mar;3(3):118-28; Botta S. et al. Elife. 2016 Mar 14;5), ii- synthetic DNA-binding protein (Botta S. et al. Elife. 2016 Mar 14;5) and iii- the ectopic expression of an endogenous TF (Botta S, et al. JCI Insight. 2017 Dec 21;2(24). Thus, the PI demonstrated that transcriptional repression by TFs embodies a novel therapeutically effective mode to treat the toxic effects of gain-of-function mutations causing incurable inherited dominant disorders. In particular, mutations in the RHODOPSIN gene can cause the blindness disorder autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP). The PI demonstrated safety and efficiency of RHODOPSIN gene transcriptional silencing in pre-clinical animal models by a specific synthetic transcriptional repressor (ZF6-DB) delivered to the retina by an adeno-associated virus (AAV) vector (AAV-ZF6-DB). Furthermore, within the ERC Grant ALLELECHOKER the PI showed that a single AAV vector containing two independent expression cassettes (AAV-ZF6-DB-hRHO), enables balanced silencing of RHODOPSIN by ZF6-DB and its simultaneous replacement with a human wild-type copy of the RHODOPSIN gene. The primary objective of the inSight ERC-PoC grant is to support AAV-ZF6-DB-hRHO clinical translation, with the final goal of bringing this therapeutic to patients suffering adRP through market authorization and commercialization.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
Appel à propositions
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80138 Napoli
Italie