Projektbeschreibung
Molekulare Erkenntnisse über die Assemblierung von Zilien an der Zelloberfläche
Zilien sind winzige Fortsätze an der Oberfläche bestimmter Zellen wie Epithelzellen der Atemwege, welche die Bewegung, Wahrnehmung und Signalgebung unterstützen. Eine Fehlfunktion der Zilien führt zu einer heterogenen Gruppe von Krankheiten, die als Ziliopathien bezeichnet werden. Das EU-finanzierte Projekt CiliaTubulinCode strebt ein besseres Verständnis davon an, wie Zilien genau aus den sogenannten Mikrotubuli gebildet werden, die einen konservierten Bestandteil des zellulären Zytoskeletts darstellen. Dabei konzentrieren sich die Forschenden auf die post-translationalen Modifikationen und Isotypen des Proteins Tubulin, das ein Baustein der Mikrotubuli ist. Grundlage ihrer Arbeit ist die Hypothese, dass der sogenannte Tubulin-Code die Assemblierung von Zilien bestimmt und dabei ihre Eigenschaften und Funktion beeinflusst.
Ziel
This project aims at understanding of the role of the tubulin code for self-organization of complex microtubule based structures. Cilia turn out to be the ideal structures for the proposed research.
A cilium is a sophisticated cellular machine that self-organizes from many protein complexes. It plays motility, sensory, and signaling roles in most eukaryotic cells, and its malfunction causes pathologies. The assembly of the cilium requires intraflagellar transport (IFT), a specialized bidirectional motility process that is mediated by adaptor proteins and direction specific molecular motors. Work from my lab shows that anterograde and retrograde IFT make exclusive use of the B-tubules and A-tubules, respectively. This insight answered a long standing question and shows that functional differentiation of tubules exists and is important for IFT.
Tubulin post-translational modifications (PTMs) contribute to a tubulin code, making microtubules suitable for specific functions. Mutation of tubulin-PTM enzymes can have dramatic effects on cilia function and assembly. However, we do not understand of the role of tubulin-PTMs in cilia. Therefore, I propose to address the hypotheses that the tubulin code contributes to regulating bidirectional IFT motility, and more generally, that the tubulin code is a key player in structuring complex cellular assembly processes in space and time.
This proposal aims at (i) understanding if tubulin-PTMs are necessary and/or sufficient to regulate the bidirectionality of IFT (ii) examining how the tubulin code regulates the assembly of cilia and (iii) generating a high-resolution atlas of tubulin-PTMs and their respective enzymes.
We will combine advanced techniques encompassing state-of-the-art cryo-electron tomography, biochemical imaging, fluorescent microscopy, and in vitro assays to achieve molecular and structural understanding of the role of the tubulin code in the self-organization of cilia and of microtubule based cellular structures.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
20157 Milano
Italien