Descripción del proyecto
Información sobre la patogenia del síndrome mielodisplásico: el papel de los factores de corte y empalme
El síndrome mielodisplásico (SMD, o MDS por sus siglas en inglés) es un grupo heterogéneo de trastornos relacionados con glóbulos sanguíneos disfuncionales y que, a menudo, evoluciona hacia la leucemia. El SMD está caracterizado por mutaciones en genes relacionados con el corte y empalme del ARN mensajero, pero se desconoce su patogenia. En el proyecto PATRES-MDS, financiado con fondos europeos, se evaluará la hipótesis de que los glóbulos sanguíneos con mutaciones en genes que codifican para factores de corte y empalme controlan y favorecen la hematopoyesis clonal en personas mayores de setenta años. Sus investigadores estudiarán la interacción del envejecimiento con mutaciones en los genes SF3B1 y SRSF2, que codifican para proteínas de la maquinaria de corte y empalme. Estas mutaciones también se evaluarán en un modelo murino de la enfermedad a fin de identificar alteraciones adicionales «in vivo» que provocan el SMD.
Objetivo
The myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of malignancies of the haematopoietic stem cell (HSC) with a tendency for leukaemic transformation. Despite some new therapies, the MDS are lethal to most sufferers and in need of new effective treatments. Splicing factor gene mutations are the commonest class of somatic alterations in MDS and primarily affect the genes SF3B1, SRSF2, U2AF1 and ZRSR2. The mutations are associated with altered mRNA splicing, but each affects different transcripts and it is unclear how they drive MDS. It has been hypothesised that different mutations share pathogenetic mechanisms, distinct from their effects on alternative splicing. Recently, augmented R-Loop formation leading to cell cycle arrest of haematopoietic progenitors was identified as one such mechanism. However, we have no understanding of how the mutations drive clonal HSC expansion, a critical node for the development of new treatments. To this end, we and others described the phenomenon of clonal haematopoiesis (CH), widely held as the precursor of MDS and other myeloid cancers. We observed CH driven by splicing gene mutations only in individuals aged ≥ 70-years-old. This and other observations point to an interaction between ageing and the ability of splice factor mutations to drive clonal expansion. Here, I propose to investigate the two most common variants in MDS, SF3B1-K700E and SRSF2-P95H.
Research Plan
1. Characterise the global impact of the mutations using state-of-the-art transcriptomics and proteomics
2. Use bone marrow samples from elderly humans to study the interaction of ageing with splicing factor mutations
3. Generate mosaic mutant mice to investigate the impact of ageing and other perturbations on SF3B1-K700E and SRSF2-P95H haematopoiesis
Findings will be validated and pursued mechanistically to derive new insights into the molecular mechanisms and interaction of the mutations with ageing, whilst also identifying new candidate therapies.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica oncología
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2018-COG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
CB2 1TN CAMBRIDGE
Reino Unido
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.