Descripción del proyecto
Dilucidar la estructura y la función de los elementos reguladores del ADN
Los elementos reguladores del ADN (rDE, por sus siglas en inglés) participan en la regulación de la expresión génica mediante el reclutado de factores de transcripción a los potenciadores o el mantenimiento de la estructura tridimensional de la cromatina. Los avances en la edición del genoma han permitido caracterizar detalladamente los rDE de una manera sin precedentes. Un grupo de científicos del proyecto financiado con fondos europeos Breakborder ha identificado potenciadores oncogénicos y supresores de tumores y planean extender su estrategia a los rDE estructurales. Con ello buscan determinar el papel de la estructura de la cromatina en la expresión génica e identificar los elementos clave de la proliferación, diferenciación y supervivencia celulares. Por otra parte, el proyecto proporcionará información sobre el efecto de las anomalías genéticas de rDE en el desarrollo del cáncer.
Objetivo
The human genome carries genetic information in two distinct forms: Transcribed genes and regulatory DNA elements (rDEs). rDEs control the magnitude and pattern of gene expression, and are indispensable for organismal development and cellular homeostasis. Nevertheless, while large-scale functional genetic screens greatly advanced our knowledge in studying mammalian genes, such tools to study rDEs were lacking, impeding scientific progress. Interestingly, recent advance in genome editing technologies has not only expanded the available screening toolbox to examine genes, but also opened up novel opportunities in studying rDEs. We distinguish two types of rDEs: Transcriptional rDEs that recruit transcription factors to enhancers, and structural rDEs that maintain chromatin 3D structure to insulate transcriptional activities, a feature postulated to be essential for gene expression regulation by enhancers. Recently, we developed a CRISPR strategy to target enhancers. We showed its scalability and effectivity in identifying potential oncogenic and tumour-suppressive enhancers. Here, we will exploit this line of research and develop novel strategies to target structural rDEs (e.g. insulators). By setting up functional genetic screens, we will identify key players in cell proliferation, differentiation, and survival, which are related to cancer development, metastasis induction, and acquired therapy resistance. We will validate key insulators and decipher underlying mechanisms of action that control phenotypes. In a parallel approach, we will analyse whole genome sequencing datasets of cancer to identify and characterize genetic aberrations occurring in the identified regions. Altogether, the outlined research plan forms a natural extension of our successful functional approaches to study gene regulation. Our results will setup the foundation to better understand principles of chromatin architecture in gene expression regulation in development and cancer.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
1066 CX Amsterdam
Países Bajos