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The role of damage-induced non coding RNA in the control of DNA damage response activation at telomeres in aging

Descripción del proyecto

Información mecanicista sobre la disfunción telomérica durante el envejecimiento

Los telómeros son secuencias de nucleótidos repetitivas que se sitúan al final de los cromosomas y que tienen un papel protector para mantener la integridad cromosómica durante la replicación. Sin embargo, los telómeros se van acortando cada vez más con cada ciclo de división celular y, cuando alcanzan una longitud determinada, activan la vía de respuesta al daño en el ADN (RDA). El proyecto TeloRNAging, financiado con fondos europeos, se centra en el mecanismo de activación de la vía RDA en telómeros disfuncionales como factor del envejecimiento. Sus investigadores estudiarán el papel de las proteínas y de los ARN no codificantes en la activación de la RDA y probarán oligonucleótidos antisentido como inhibidores del proceso. Los resultados aportarán información relevante sobre el complejo fenómeno biológico del envejecimiento, que aún no se conoce bien.

Objetivo

Genome instability is a hallmark of cellular and organismal aging. Cells evolved a prompt set of actions known as the DNA damage response (DDR) to preserve genome integrity. Until very recently, DDR pathways have been studied as networks of interacting proteins only. We discovered that the full activation of the DDR pathways depends also on long and short damage-induced non coding RNA synthesised from exposed DNA ends of DNA double-strand breaks (DSB). Inhibitory antisense oligonucleotides (ASO) targeting such non coding RNAs in a sequence-specific manner prevent DDR activation at individual genomic sites. Telomeres, the ends of linear chromosomes, are the best characterized genomic sites of preferential DDR activation during aging. Also telomere dysfunction, similarly to DSB, triggers the synthesis of non coding RNA and ASO against them prevent DDR activation at dysfunctional telomeres in cultured cells and in mice. We plan to determine the mechanisms that unleash ncRNA biogenesis upon telomere dysfunction and identify their mechanisms of action in DDR activation. By exploiting our unprecedented ability to inhibit DDR selectively at telomeres, we will determine the specific contribution of telomeric DDR activation to the detrimental phenotypes associated with aging-related disorders.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

Palabras clave

Programa(s)

Tema(s)

Régimen de financiación

ERC-ADG - Advanced Grant

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Convocatoria de propuestas

(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2018-ADG

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Institución de acogida

IFOM-ISTITUTO FONDAZIONE DI ONCOLOGIA MOLECOLARE ETS
Aportación neta de la UEn
€ 2 497 500,00
Coste total
€ 2 497 500,00

Beneficiarios (1)