Description du projet
Aperçu mécanistique du dysfonctionnement des télomères au cours du vieillissement
Les télomères sont des séquences nucléotidiques répétitives situées à l’extrémité des chromosomes qui jouent un rôle protecteur de l’intégrité chromosomique pendant la réplication. Cependant, les télomères raccourcissent progressivement à chaque cycle de division cellulaire, et lorsqu’ils atteignent une certaine longueur, ils activent la voie de la réponse aux lésions de l’ADN (DDR). Le projet TeloRNAging, financé par l’UE, se concentre sur le mécanisme d’activation de la voie de la DDR dans les télomères dysfonctionnels en tant que facteur de vieillissement. Les chercheurs étudieront le rôle des protéines et des ARN non codants dans l’activation de la DDR et testeront des oligonucléotides antisens en tant qu’inhibiteurs du processus. Les résultats fourniront des informations importantes sur le phénomène biologique complexe et encore mal compris du vieillissement.
Objectif
Genome instability is a hallmark of cellular and organismal aging. Cells evolved a prompt set of actions known as the DNA damage response (DDR) to preserve genome integrity. Until very recently, DDR pathways have been studied as networks of interacting proteins only. We discovered that the full activation of the DDR pathways depends also on long and short damage-induced non coding RNA synthesised from exposed DNA ends of DNA double-strand breaks (DSB). Inhibitory antisense oligonucleotides (ASO) targeting such non coding RNAs in a sequence-specific manner prevent DDR activation at individual genomic sites. Telomeres, the ends of linear chromosomes, are the best characterized genomic sites of preferential DDR activation during aging. Also telomere dysfunction, similarly to DSB, triggers the synthesis of non coding RNA and ASO against them prevent DDR activation at dysfunctional telomeres in cultured cells and in mice. We plan to determine the mechanisms that unleash ncRNA biogenesis upon telomere dysfunction and identify their mechanisms of action in DDR activation. By exploiting our unprecedented ability to inhibit DDR selectively at telomeres, we will determine the specific contribution of telomeric DDR activation to the detrimental phenotypes associated with aging-related disorders.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
20139 Milano
Italie