Projektbeschreibung
Genomische Instabilität und Modelle der Tumorevolution
Trotz der bisherigen Fortschritte bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten sind die Prognosen für die Mehrheit der Betroffenen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium aufgrund von Resistenzen gegen Krebsmedikamente nach wie vor schlecht. Klinische Längsschnittstudien haben ergeben, dass die intertumorale Heterogenität der DNA-Kopienzahlvariation mit Arzneimittelresistenz, Krankheitsrezidiven und Tod bei nichtkleinzelligen Lungenkrebs in Beziehung steht. Gegenwärtige Tiermodelle des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms entsprechen allerdings nicht den vielen unterschiedlichen Mustern der Genominstabilität und der intratumoralen Heterogenität, die bei Betroffenen vorkommen. Das EU-finanzierte Projekt PROTEUS zielt daher auf die Entwicklung von Mausmodellen für Lungenkrebs ab, welche die Prozesse der Immunevasion und Genominstabilität von Tumoren bei an nichtkleinzelligen Lungenkrebs Erkrankten besser widerspiegeln. Dies wird dazu beitragen, die evolutionären Muster der Genominstabilität zu entschlüsseln, die Mechanismen der Immunevasion genauer zu verstehen und neue Therapien zu testen, die darauf abzielen, die Stratifizierung, Behandlung und Überlebensrate der Betroffenen zu verbessern.
Ziel
Despite progress in cancer drug development, the majority of patients who present with advanced, metastatic, solid tumours have incurable disease due to underlying cancer genomic diversity that provides a substrate for evolution and selection of drug resistance. The aim of this proposal is to describe, synthesise and model the micro- and macroevolutionary patterns of genomic instability underpinning the evolutionary dynamics of tumour life histories, to improve patient stratification, treatment and survival outcomes. Longitudinal clinical studies such as TRACERx are highlighting the complex processes that generate this intra-tumour heterogeneity (ITH). Genome Instability (GIN) describes aberrant changes within the genome, encompassing genome doubling (GD), numerical or structural chromosomal instability (CIN), and elevated DNA sequence mutational diversity. TRACERx has revealed that elevated DNA copy-number ITH rather than DNA sequence diversity is associated with increased risk of recurrence or death in non-small cell lung cancer (NSCLC). Why macroevolutionary CIN rather than somatic mutational diversity is associated with poor outcome remains unclear. Current animal models of NSCLC do not sufficiently model the multiple distinct patterns of GIN operating in patients. We aim to develop mouse lung cancer models that recapitulate the patterns of GIN observed in NSCLC patients. Using tumour barcode sequencing, a sensitive method of quantifying cellular fitness and individual tumour growth, we will investigate the effects of targeted-, chemo- and immuno-therapy on the newly generated GIN models. We will decipher if distinct patterns of GIN increase metastatic potential and treatment failure, and test if high mutational burden or high CIN increases the frequency of GD in cancer. Finally, we aim to investigate the effects of GIN upon immune surveillance, immune evasion, immunotherapy response, and the interactions between tumours and the tumour microenvironment.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- medical and health sciencesclinical medicineoncologylung cancer
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
NW1 1AT London
Vereinigtes Königreich