Description du projet
Instabilité génomique et modèles d’évolution des tumeurs
Malgré les progrès réalisés dans le développement de médicaments anticancéreux, la majorité des patients à un stade avancé de la maladie font l’objet d’un mauvais pronostic du fait de la résistance aux médicaments anticancéreux. Des études cliniques longitudinales ont révélé que l’hétérogénéité du nombre de copies de l’ADN tumoral est en corrélation avec la résistance aux médicaments, la récurrence de la maladie et le décès dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Les modèles animaux actuels de CPNPC ne reflètent pas les multiples schémas distincts d’instabilité génomique et d’hétérogénéité intratumorale observés chez les patients. Le projet PROTEUS, financé par l’UE, vise à développer des modèles murins de cancer du poumon reproduisant mieux les processus d’évasion immunitaire et d’instabilité génomique observés chez les patients atteints de CPNPC. Cela permettra d’élucider les schémas évolutifs de l’instabilité génomique, de comprendre les mécanismes d’évasion immunitaire et de tester de nouvelles thérapies visant à améliorer la stratification, le traitement et la survie des patients.
Objectif
Despite progress in cancer drug development, the majority of patients who present with advanced, metastatic, solid tumours have incurable disease due to underlying cancer genomic diversity that provides a substrate for evolution and selection of drug resistance. The aim of this proposal is to describe, synthesise and model the micro- and macroevolutionary patterns of genomic instability underpinning the evolutionary dynamics of tumour life histories, to improve patient stratification, treatment and survival outcomes. Longitudinal clinical studies such as TRACERx are highlighting the complex processes that generate this intra-tumour heterogeneity (ITH). Genome Instability (GIN) describes aberrant changes within the genome, encompassing genome doubling (GD), numerical or structural chromosomal instability (CIN), and elevated DNA sequence mutational diversity. TRACERx has revealed that elevated DNA copy-number ITH rather than DNA sequence diversity is associated with increased risk of recurrence or death in non-small cell lung cancer (NSCLC). Why macroevolutionary CIN rather than somatic mutational diversity is associated with poor outcome remains unclear. Current animal models of NSCLC do not sufficiently model the multiple distinct patterns of GIN operating in patients. We aim to develop mouse lung cancer models that recapitulate the patterns of GIN observed in NSCLC patients. Using tumour barcode sequencing, a sensitive method of quantifying cellular fitness and individual tumour growth, we will investigate the effects of targeted-, chemo- and immuno-therapy on the newly generated GIN models. We will decipher if distinct patterns of GIN increase metastatic potential and treatment failure, and test if high mutational burden or high CIN increases the frequency of GD in cancer. Finally, we aim to investigate the effects of GIN upon immune surveillance, immune evasion, immunotherapy response, and the interactions between tumours and the tumour microenvironment.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- medical and health sciencesclinical medicineoncologylung cancer
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
NW1 1AT London
Royaume-Uni