Descrizione del progetto
Instabilità genomica e modelli di evoluzione tumorale
Nonostante i progressi compiuti nello sviluppo di farmaci contro il cancro, la maggior parte dei pazienti affetti dalla malattia in fase avanzata riceve una prognosi sfavorevole a causa della resistenza a tali medicinali. Gli studi clinici longitudinali hanno messo in evidenza una correlazione tra eterogeneità del numero di copie di DNA tumorale e farmacoresistenza, recidiva della malattia e decesso nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer). Gli attuali modelli animali di questo tipo di cancro non rispecchiano i molteplici e distinti schemi di instabilità genomica ed eterogeneità intra-tumorale osservati nei pazienti. Il progetto PROTEUS, finanziato dall’UE, si propone di sviluppare modelli murini di carcinoma polmonare che possano ricreare meglio i processi di immunoevasione del tumore e di instabilità genomica osservati nei pazienti affetti da NSCLC. Ciò contribuirà a chiarire i modelli evolutivi dell’instabilità genomica, a comprendere i meccanismi di immunoevasione e a collaudare nuove terapie volte a migliorare la stratificazione, il trattamento e la sopravvivenza dei pazienti.
Obiettivo
Despite progress in cancer drug development, the majority of patients who present with advanced, metastatic, solid tumours have incurable disease due to underlying cancer genomic diversity that provides a substrate for evolution and selection of drug resistance. The aim of this proposal is to describe, synthesise and model the micro- and macroevolutionary patterns of genomic instability underpinning the evolutionary dynamics of tumour life histories, to improve patient stratification, treatment and survival outcomes. Longitudinal clinical studies such as TRACERx are highlighting the complex processes that generate this intra-tumour heterogeneity (ITH). Genome Instability (GIN) describes aberrant changes within the genome, encompassing genome doubling (GD), numerical or structural chromosomal instability (CIN), and elevated DNA sequence mutational diversity. TRACERx has revealed that elevated DNA copy-number ITH rather than DNA sequence diversity is associated with increased risk of recurrence or death in non-small cell lung cancer (NSCLC). Why macroevolutionary CIN rather than somatic mutational diversity is associated with poor outcome remains unclear. Current animal models of NSCLC do not sufficiently model the multiple distinct patterns of GIN operating in patients. We aim to develop mouse lung cancer models that recapitulate the patterns of GIN observed in NSCLC patients. Using tumour barcode sequencing, a sensitive method of quantifying cellular fitness and individual tumour growth, we will investigate the effects of targeted-, chemo- and immuno-therapy on the newly generated GIN models. We will decipher if distinct patterns of GIN increase metastatic potential and treatment failure, and test if high mutational burden or high CIN increases the frequency of GD in cancer. Finally, we aim to investigate the effects of GIN upon immune surveillance, immune evasion, immunotherapy response, and the interactions between tumours and the tumour microenvironment.
Campo scientifico
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- medical and health sciencesclinical medicineoncologylung cancer
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-ADG - Advanced GrantIstituzione ospitante
NW1 1AT London
Regno Unito