Description du projet
Régulation de l’hyperactivation du système immunitaire dans le lupus
Dans les maladies auto-immunes, le système immunitaire attaque par erreur ses propres tissus et organes sains. Le lupus érythémateux systémique (LES) est associé à un dysfonctionnement des lymphocytes B et à la production d’auto-anticorps, ce qui engendre des phénotypes cliniques hétérogènes. Cependant, les mécanismes de régulation à l’origine de la fonction aberrante des lymphocytes B dans le LES sont encore méconnus. Pour aborder cette question, les chercheurs du projet RoBE, financé par l’UE, se concentreront sur la protéine BANK1, qui joue un rôle présumé dans l’hyperactivation des lymphocytes B. Ils utiliseront un modèle de LES de la souris pour étudier les mécanismes de régulation. Outre un aperçu fondamental de la pathophysiologie de l’auto-immunité, les résultats ouvriront la voie à de nouvelles interventions thérapeutiques.
Objectif
Systemic Lupus Erythematosus (SLE, Lupus) is a life-threatening and incurable autoimmune disease that affects primarily women, its pathogenesis is related with an exaggerated B cells activation that results both in the generation of antibodies against self-nuclear acid antigens and in the generation of subsets of B cells that can exert antibody-independent roles in Lupus. However, the mechanisms that regulate aberrant B cell functions are poorly understood. In this project, we propose to investigate the role of the B cell scaffold protein with ankyrin repeats 1 (BANK1) in the B cell activation signaling pathways in a mouse model of Lupus. We have previously reported that the absence of BANK1 signaling in mice susceptible to Lupus resulted in the reduction of the activation of B cells, circulating total IgG2c and IgG autoantibodies, pro-inflammatory cytokines, and transcription factors related with TLR7 activation. Our data suggest that BANK1 is an important mediator of B cell hyperactivation. We hypothesize that BANK1 plays an important role in B cell signaling affecting their activation and effector functions in Lupus, however we do not fully understand yet the mechanism behind the function of BANK1. Our specific aims are: 1) to define how BANK1 signaling drives class switch recombination, 2) to determine the mechanism by which BANK1 regulates the cytokine production in B cells, and 3) to examine the participation of BANK1 signaling in the differentiation of pathogenic B cell subsets. To accomplish our objectives, we will use flow and mass cytometry, RNA-based next-generation sequencing (RNA-seq) analysis, the assay for transposase-accessible chromatin followed by deep sequencing (ATAC-seq), and a chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay. We expect that the results of these studies will help to understand the molecular mechanism underlying the pathogenic B cell response in Lupus and will lead to identification of new avenues for therapeutic development.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
41092 Sevilla
Espagne