Descripción del proyecto
La señalización de las fosfoinositol 3-quinasas en tumores privados de oxígeno y nutrientes
La señalización de las fosfoinositol 3-quinas (PI3K, por sus siglas en inglés) regula múltiples funciones celulares. La activación de esta vía se ha relacionado con la oncogénesis debido a la activación de mutaciones en el gen PIK3CA o la inactivación del supresor tumoral PTEN, que antagoniza la señalización de PI3K. Los tumores sólidos suelen ser hipóxicos y estar privados de nutrientes. Hasta ahora, la investigación llevada a cabo sobre la señalización de PI3K no ha reflejado estas condiciones tisulares pertinentes para el cáncer. El proyecto financiado con fondos europeos Oncogenic PI3-kinase tiene como objetivo dilucidar la biología de las PI3K en el cáncer con miras a desvelar los mecanismos de señalización del gen PIK3CA oncogénico en las condiciones pertinentes para el cáncer de inanición y/o hipoxia a largo plazo. Además, se propone dilucidar el mecanismo de muerte celular inducido por unos moduladores de PI3K innovadores que matan a las células cancerosas con mutación de PIK3CA en condiciones de hipoxia.
Objetivo
PI 3-kinase (PI3K) signalling regulates multiple cell functions and is one of the most frequently genetically-activated pathways in cancer. This is mainly due to activating mutations in PIK3CA (the gene encoding the PI3Kα catalytic subunit) or inactivation of the tumour-suppressor PTEN (which opposes PI3K signalling).
Solid tumours are most often hypoxic and nutrient-starved. The central premise of my proposal is that PI3K signalling has thus far been predominantly investigated under experimental settings not representative of these cancer-relevant tissue contexts. In our view, this has resulted in an incomplete understanding of PI3K biology in cancer. Based on this assertion, I have formulated two key objectives:
(1) To uncover previously-unappreciated signalling mechanisms of oncogenic PIK3CA under cancer-relevant conditions of long-term starvation and/or hypoxia.
(2) To understand the mechanism of cell death induced by an innovative, new type of PI3K modulators, generated by the Host Lab, that kill PIK3CA-mutant cancer cells under hypoxic conditions.
These objectives will be achieved by, respectively:
(1) Biased and unbiased genetic and pharmacological approaches in cells and mice, including probing signalling under conditions of (A) nutrient and/or oxygen starvation (B) sustained low-level signalling due to genetic PIK3CA activation in the heterozygous state and from the endogenous promotor, as is the case in cancer.
(2) Using unique small-molecule PI3K pathway modulators developed in the Host Lab, in cell-biological and signalling studies.
These objectives will merge my expertise in signalling under nutrient-starved conditions with world-class know-how in PI3K cancer studies and drug development in the Host Lab. This proposal aims to make scientific breakthroughs in understanding cancer-related PI3K signalling, promoting the progression of my career and allowing the Host Lab to achieve its key long-term aim to make PI3K-based cancer therapies work.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinador
WC1E 6BT London
Reino Unido