Descrizione del progetto
La via di segnalazione PI3K nei tumori privati di ossigeno e di sostanze nutritive
La via di segnalazione PI 3-chinasi (PI3K) regola molteplici funzioni cellulari. L’attivazione di questa via è stata associata all’oncogenesi, a causa dell’attivazione di mutazioni nel gene PIK3CA o della mancata attivazione del soppressore tumorale PTEN, che ostacola la segnalazione PI3K. I tumori solidi sono quasi sempre soggetti a ipossia o privati di sostanze nutritive. Gli studi effettuati finora sulla via di segnalazione PI3K non sembrano riflettere queste condizioni dei tessuti rilevanti per il cancro. Il progetto Oncogenic PI3-kinase, finanziato dall’UE, intende chiarire la biologia della via di segnalazione PI3K nel cancro, allo scopo di svelare i meccanismi di segnalazione del gene oncogeno PIK3CA in condizioni durature di ipossia e/o privazione di nutrienti rilevanti per il cancro. Inoltre, il progetto mira a chiarire il meccanismo della morte cellulare indotta da innovativi modulatori di PI3K che uccidono le cellule cancerogene con gene PIK3CA mutante in condizioni di ipossia.
Obiettivo
PI 3-kinase (PI3K) signalling regulates multiple cell functions and is one of the most frequently genetically-activated pathways in cancer. This is mainly due to activating mutations in PIK3CA (the gene encoding the PI3Kα catalytic subunit) or inactivation of the tumour-suppressor PTEN (which opposes PI3K signalling).
Solid tumours are most often hypoxic and nutrient-starved. The central premise of my proposal is that PI3K signalling has thus far been predominantly investigated under experimental settings not representative of these cancer-relevant tissue contexts. In our view, this has resulted in an incomplete understanding of PI3K biology in cancer. Based on this assertion, I have formulated two key objectives:
(1) To uncover previously-unappreciated signalling mechanisms of oncogenic PIK3CA under cancer-relevant conditions of long-term starvation and/or hypoxia.
(2) To understand the mechanism of cell death induced by an innovative, new type of PI3K modulators, generated by the Host Lab, that kill PIK3CA-mutant cancer cells under hypoxic conditions.
These objectives will be achieved by, respectively:
(1) Biased and unbiased genetic and pharmacological approaches in cells and mice, including probing signalling under conditions of (A) nutrient and/or oxygen starvation (B) sustained low-level signalling due to genetic PIK3CA activation in the heterozygous state and from the endogenous promotor, as is the case in cancer.
(2) Using unique small-molecule PI3K pathway modulators developed in the Host Lab, in cell-biological and signalling studies.
These objectives will merge my expertise in signalling under nutrient-starved conditions with world-class know-how in PI3K cancer studies and drug development in the Host Lab. This proposal aims to make scientific breakthroughs in understanding cancer-related PI3K signalling, promoting the progression of my career and allowing the Host Lab to achieve its key long-term aim to make PI3K-based cancer therapies work.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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