Description du projet
Nouvelles cibles épigénétiques dans le cancer du sein
L’une des caractéristiques du cancer est l’hétérogénéité, c’est-à-dire la présence de sous-populations de cellules présentant des profils morphologiques, phénotypiques et génotypiques distincts. Bien que ce phénomène affecte l’efficacité des traitements anticancéreux, l’étiologie sous-jacente est mal définie. Le projet EPICAN, financé par l’UE, se concentre sur la voie de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), un système de transduction de signal impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires essentielles et dans l’oncogenèse. L’hypothèse de travail est que les mutations oncogènes de la PI3K réactivent la multipotence des cellules mammaires, conduisant à la plasticité et à l’hétérogénéité des tumeurs. L’identification des régulateurs épigénétiques qui fonctionnent en aval de la voie PI3K pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques.
Objectif
Breast cancer is a heterogeneous disease which is classified into different histological and molecular subgroups presenting different clinical outcomes. Also, the diversity of genetic/epigenetic alterations in cancer cells and their interactions with the microenvironment enhance cell plasticity and result in intra-tumor heterogeneity. While tumor heterogeneity is a major hurdle to anti-cancer therapy, its underlying molecular mechanisms remain ill-defined. The Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway, which is hyperactive in more than 70% of breast cancers mostly due to oncogenic activating mutations (PIK3CA-E545K & PIK3CA-H1047R), is a major driver of cell transformation. Using spatio-temporal conditional expression of the mutant PIK3CAH1047R combined with in situ lineage tracing in transgenic mice, recent studies demonstrated that the PIK3CA-H1047R oncogene reprograms lineage-committed mammary epithelial progenitors into a multipotent state, giving rise to heterogeneous mammary tumors. However, the mechanisms by which the PIK3CA-H1047R oncogene reactivates multipotency in breast cancer remain unknown. An increasing number of studies demonstrates that epigenetic regulators participate downstream of PI3K/AKT kinases to regulate the epigenome and contribute to tumor malignancy. Given the importance of epigenetic regulation for cell fate, I hypothesize that the effects of PIK3CA-H1047R signaling on tumor cell plasticity are mediated by epigenetic regulators. Because single inhibition of the PI3K pathway often results in resistance, it is of paramount interest to identify new targets whose inhibition can synergize with PI3K inhibitors to block tumor outgrowth, reduce tumor heterogeneity and prevent resistance. The overarching goal of this proposal is to identify epigenetic regulators downstream of oncogenic activation of the PI3K pathway leading to tumor cell plasticity, and to validate them as new targets in breast cancer.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologiecancer du sein
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquemutation
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Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
4051 Basel
Suisse