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Investigating the molecular mechanisms of translational reprogramming during cellular stress

Descripción del proyecto

Cómo las células dejan lo que están haciendo para centrarse en combatir el estrés

Los cambios en las condiciones extracelulares pueden dañar la estructura y la función de las macromoléculas. Por ejemplo, un desequilibrio prolongado entre la generación de radicales libres y la disponibilidad de antioxidantes (estrés oxidativo) puede dañar las células, las proteínas y el ADN del cuerpo. La respuesta celular al estrés es controlada por una ruta adaptativa altamente preservada: la respuesta integrada al estrés. Es algo así como un triaje celular, en el que la célula dedica la mayor parte de su energía traslacional a los ARNm relacionados con el estrés mientras hace una pausa en la traslación de otros ARNm. Sin embargo, el mecanismo no termina de estar claro. El proyecto mRNAstress está realizando estudios monomoleculares de la traslación del ARN mientras manipula estresantes. Aclarar los mecanismos tras la reprogramación traslacional en respuesta al estrés tiene amplias implicaciones para la salud y las enfermedades humanas.

Objetivo

Cells are frequently exposed to stress conditions, which can disrupt cellular homeostasis and result in cell death. To minimize the damage and adapt to the stress condition, eukaryotic cells employ a highly conserved signaling pathway, the integrated stress response, which integrates a variety of intrinsic and extrinsic stress signals to reprogram mRNA translation. Consequently, translation of most mRNAs is inhibited to conserve energy, while a select group of stress-related mRNAs is preferentially translated to promote recovery and restore homeostasis. This preferential translation of stress-related mRNAs depends on special sequence elements called upstream open reading frames (uORF), but the molecular mechanisms behind this process remain largely unclear. To investigate the translational reprogramming during cellular stress, I will exploit recent advances in single-molecule imaging of mRNA translation in living human cells.

First, to understand how uORFs facilitate the preferential translation of stress-related transcripts in stressed cells, I will apply single-molecule imaging of mRNA translation to measure the translational dynamics at different start codons of uORF-containing reporter mRNAs. Next, I will test how the translational reprogramming is affected by the formation of stress-inducible ribonucleoprotein granules (stress granules). To this end, I will combine the single-molecule imaging of mRNA translation with imaging and optogenetic manipulation of stress granules. Last, to complement the single-molecule imaging approach, the same reporter mRNAs will be subjected to proximity-dependent labelling assays in order to identify novel factors that facilitate stress-induced translation.

Together, this project will provide important insights into the regulation of mRNA translation during cellular stress. This will also expand our understanding of pathological conditions that involve misregulation of the integrated stress response.

Coordinador

FRIEDRICH MIESCHER INSTITUTE FOR BIOMEDICAL RESEARCH FONDATION
Aportación neta de la UEn
€ 191 149,44
Dirección
MAULBEERSTRASSE 66
4058 Basel
Suiza

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Región
Schweiz/Suisse/Svizzera Nordwestschweiz Basel-Stadt
Tipo de actividad
Research Organisations
Enlaces
Coste total
€ 191 149,44