Projektbeschreibung
Störungen des PML-Kernkörpers im Kontext der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie
Durch ein besseres Verständnis der Entstehung und Entwicklung der akuten myeloischen Leukämie könnten neuartige therapeutische Strategien gefunden werden. Die akute promyelozytäre Leukämie, eine Unterform der akuten myeloischen Leukämie, kann mit einer Kombinationstherapie erfolgreich geheilt werden. Daher wird das Verständnis der der Pathogenese und der erfolgreichen Therapie der akuten promyelozytären Leukämie zugrunde liegenden Mechanismen die Behandlung der Unterformen der akuten myeloischen Leukämie mit schlechter Prognose verbessern. Promyelozytenleukämie-Kernkörper (PML-Kernkörper), ein Archetyp membranloser Organellen, die Proteine an diskreten Stellen im Karyoplasma konzentrieren, sind für die Pathogenese der akuten promyelozytären Leukämie und das Ansprechen auf die Behandlung wesentlich. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts PMLingAML werden die Mechanismen, die der bei der akuten promyelozytären Leukämie auftretenden Störung der PML-Kernkörper zugrunde liegen, untersucht. Das Ziel ist es dabei, die Ergebnisse für die Behandlung anderer Unterformen der akuten myeloischen Leukämie anzuwenden.
Ziel
Understanding the initiation and development of acute myeloid leukemia (AML) represents an important challenge which may lead to the identification of new therapeutic strategies. Acute promyelocytic leukemia (APL) was formerly the most lethal subset of AML; however, today the vast majority of APL patients can be cured by combination therapy. Therefore, fully understanding the mechanisms underlying successful treatment, by analysing the biology of APL pathogenesis will assuredly improve the management of AML subsets associated with a poor outcome, such as NPM1-mutated AML. Using a novel knock-in mouse model, PmlC62A/C65A, which mimics Pml nuclear body (NB) disruption induced by the main oncoprotein PML-RARα in APL, we have previously shown that Pml NBs are essential in APL pathogenesis and treatment response. Our project “PMLingAML” aims to carry on elucidating the impact of Pml NB disruption in APL, and then to apply this knowledge in other AML subsets. To this end, a mass spectrometry analysis will be conducted on both hematopoietic stem and progenitor (LSK) cells and promyelocytes isolated from healthy and leukemic murine bone marrows, to decipher the consequences of Pml NB disruption on the SUMOylome. Next, since PML NBs and NPM1 share common cellular functions and characteristics, we will analyse the inter-relationship between them; their localisation and dynamics will be assessed according to their respective status (disruption, mutation, knock-out), for example by high resolution imaging, both in various healthy and leukemic mouse models (incl NPM1c+ and NPM1c+/FLT3ITD), and in patient samples. Their respective roles in response to a drug under clinical trial, Dactinomycin, will also be scrutinised. Finally, as DNA damage repair is an important function disrupted during leukemogenesis, the roles of Pml NBs and Npm1 will be assessed together with their inter-relationship, with particular focus on the base excision repair (BER) pathway.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
75654 Paris
Frankreich